Figura 1. PRAC por edd y sexo. (n=80)
Javier Arturo Montaño, Francisco Cuéllar, Luz Marina Maya, Magda Lucía Gil,Leonor Alvarez, María Cecilia Mondragón
Dr. Javier Arturo Montaño López: Residente de tercer año de Medicina Interna: Dr. Francisco Cuéllar Ambrosi: Jefe Sección de Hematología; Lic. Luz Marina Maya Mejía: Profesora Hematología; Lic. Leonor Alvarez Peláez: Profesora Hematología; Lic. Magda Lucía Gil Murillo: Profesora Hematología; Lic. María Cecilia Mondragón Arismendi: Bacterióloga, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín.
Solicitud de separatas al Dr. Cuéllar.
En el período 1982-1990 se estudiaron y trataron 80 pacientes adultos con púrpura trombocitopénica autoinmune crónica (PTAC) en el Hospital Universitario San Vicente de Paúl de Medellín.
Desde el punto de vista clínico, la púrpura fue la manifestación más frecuente y las hemorragias en órganos vitales raras. El laboratorio mostró trombocitopenia promedio de 13.513 por mm3 y cuando se detectó anemia, ésta fue ferropriva y secundaria a sangrado crónico.
Los 80 pacientes recibieron glucocorticoides como tratamiento inicial, obteniéndose remisión continua en 21 (26.3%) de los casos; los 40 (50%) dependientes de glucocorticoides fueron esplenectomizados y 31 (94%) entraron en remisión continua contra sólo 2/15 (13%) que no respondieron a los glucocorticoides (p < 0.001).
La edad (menores de 40 años), (p < 0.001), la calidad de respuesta a los esteroides (p < 0.001) y la trombocitosis postesplenectomía (p < 0.005) se asociaron con una respuesta permanente.
Se concluye que la PTAC del adulto con el tratamiento usual de glucocorticoides y esplenectomía puede llevar a remisión continua a 78.3% de los pacientes.
La púrpura trombocitopénica autoinmune crónica (PTAC) se caracteriza por sangrado mucocutáneo de instalación insidiosa que casi nunca desaparece espontáneamente (1-3). La enfermedad se define por un recuento plaquetario menor de 100.000/mm3 y una médula ósea normal o con hipcrplasia megacariocítica, en ausencia de otros trastornos sistémicos, infecciosos, neoplásicos o drogas. La mayoría de estos pacientes responde al tratamiento con esteroides y/o esplenectomía y tiene una baja mortalidad (4-8).
La PTAC, a pesar de ser una entidad relativamente frecuente en los niveles de atención terciaria, ha sido objeto de poco estudio en la literatura colombiana (9-11).
El presente trabajo analiza prospectivamente los aspectos clínicos y la respuesta al tratamiento de 80 pacientes mayores de 12 años, con diagnóstico de PTAC (enfermedad de más de seis meses de evolución), en el período 1982 a 1990 en la Sección de Hematología del Hospital San Vicente de Paúl (HUSVP).
Entre julio de 1982 y diciembre de 1990, se diagnosticaron 80 pacientes con PTAC en la sección de Hematología Adultos del HUSVP. Todos llenaron los criterios utilizados por Kelton y Gibbons para el diagnóstico de PTAC (12): 1. Al examen físico, excepto por los signos de trombocitopenia, la exploración física fue normal sin linfadenopatía ni esplenomegalia. 2. Desde el punto de vista laboratorio, sólo se aceptó trombocitopenia o trombocitopenia más anemia ferropriva; pruebas negativas para mononucleosisinfecciosa y lupus eritematoso sistémico (LES).
3. La médula ósea con megacariocitos normales oaumentados. 4. Normalización del recuento plaquetario con administración de glucocorticoideso después de la esplenectomía. Los criterios anteriores fueron complementados con biometria hemática, pruebas completas de coagulación para la detección de inhibidores de la coagulación, prueba de Coombs, tinción para hierro en médulaósea con azul de Prusia, electroforesis de proteínas, pruebas de hemolisis y recuento de plaquetas seriado durante la administración de glucocorticoides (días 0, 5, 10, 15, 30), antes y despuésde la esplenectomía. Los criterios anteriores están definidos de acuerdo con el Programa Protocolizado de Hematología Colciencias No. 111505-070-86 y metodologías previamente publicadas (13-16).
El tratamienio de los 80 pacientes seleccionadoscon PTAC fue dividido en dos fases diseñadas prospectivamente y que en resumen son: 1. Los glucocorticoides se administraron en dosis fijas a todos los pacientes según el siguiente esquema:100 mg de prednisona, o su equivalente, diarioslos días primero al quinto; 75 mg/diarios, delsexto al décimo días; 50 mg/diario, del undécimoal décimoquinto días; a partir de este día se hizouna reducción de 10 mg cada tres días hasta la suspensión que se alcanzó el día 30. La evaluaciónde la respuesta al tratamiento se hizo así: remisióncompleta, si el paciente tenía cifras normales de plaquetas y no recaía durante el tiempo de observación; dependiente de glucocorticoides, si se necesitaba prednisona para mantener cifras de plaquetas por encima de 50.000/mm3; resistente aglucocorticoides, si las cifras plaquctarias no sealteraban durante la administración de la cargadescendente de glucocorticoides. 2. Los pacientesdependientes y refractarios a glucocorticoides fueron esplcnectomizados en los dos meses siguientes, previa vacunación antipneumococo y larespuesta fue evaluada en términos de si se alcanzaba una cifra normal de plaquetas permanentemente (remisión completa) o en caso contrario,se clasificaba como PTAC refractaria (PTACr).
Para el análisis estadístico de los resultados se utilizó la prueba de diferencia de proporciones y el chi-cuadrado.
Características de los pacientes. En el transcurso de ocho años y medio, se diagnosticaron 80 pacientes con PTAC. 66 pacientes fueron mujeres(82.5%) y 14 hombres (17.5%), con una relación mujer: hombre de 4.7:1. La edad promedio delgrupo fue 29 años (rango: 12 a 83 años). Ochentapor ciento de los casos estaba comprendido entre12 y 44 años y 15 pacientes (20%) tenían más de44 años (Figura 1).
Figura 1. PRAC por edd y sexo. (n=80)
Manifestaciones clínicas. La púrpura o el sangrado anormal a diferentes niveles fueron las características clínicas principales en todos los pacientes (Figura 2). Solamente hubo un caso en el cual la púrpura se diagnosticó incidentalmente por un examen de laboratorio que reveló 86.000 plaquetas por mm3. Se encontraron episodios hemorrágicos potencialmente fatales en siete pacientes (9%): hemorragia del tracto digestivo en cinco y retiniana en dos, uno de ellos con hemorragia en el sistema nervioso central. En un paciente se detectó una adenopatía cervical derecha, cuya biopsia fue informada como ganglio linfático normal, en otro paciénte se detectó esplenomegalia, cuya biopsia excisional fue informada compatible con PTAC.
Figura 2. Clínca de la trombocitopenia.
Parámetros hematológicos. Veintisiete pacientes (34%) tuvieron anemia normocítica hipocrómica, con una hemoglobina promedio de 9.24 gr/dl (rango de 5.3 a 11.9), hierro medular promedio de 3%. En diez pacientes (12.5%) se detectó prueba de Coombs positiva sin evidencia de hemolisis: ningún paciente presentó reticulocitosis, la bilirrubina indirecta promedio fue de 0.31 mg/dL y el valor promedio de la deshidrogenasa láctica, 193 U/L.
El recuento plaquetario promedio en el momento del diagnóstico fue de 13.513/mm3 con un rango de 0 a 86.000; sólo un paciente se presentó con plaquetas mayores de 50.000 mm3. El aspirado de médula ósea fue normal en 12 pacientes (15%) y en 68 pacientes (85%) se encontró hiperplasia megacariocítica; cinco de éstos tenían hiperplasia de las tres series. En 14 pacientes (17.5%) se encontró linfopenia, pero en ninguno de ellos apareció colagenopatía o neoplasia en los 45 meses de observación promedio (rango: 5 a 104 meses).
Respuesta al tratamiento. En la Figura 3 se muestra el flujograma de los resultados del tratamiento con glucocorticoides y esplenectomía de los 80 pacientes, con un promedio de seguimiento de 48 meses (rango: 3 a 105 meses). Es importante hacer notar que 11 pacientes no fueron esplenectomizados a pesar que había indicación de acuerdo con el protocolo. De éstos, siete eran dependientes y cuatro refractarios a los glucocorticoides. Del primer grupo, cuatro esperaban la cirugía al momento del informe, dos abandonaron la consulta y una paciente anciana no se intervino por alto riesgo quirúrgico. De los cuatro pacientes refractarios a glucocorticoides, había tres ancianos en la octava y novena década de la vida, con alto riesgo quirúrgico y un paciente que abandonó la consulta. Con el tratamiento de glucocorticoides y esplenectomía, de 69 pacientes entraron en remisión estable 54 (78.3%) y 15 (21.7%) están clasificados como PTACr. La remisión definitiva con glucocorticoides se obtuvo en 21 pacientes (26%) y con la esplenectomía en 33 de 48 (69%). De 33 pacientes dependientes de glucocorticoides, que fueronesplenectomizados, 31 pacientes (94%) permanecen en remisión completa; mientras que de 15 pacientes refractarios a glucocorticoides que fueronesplenectomizados, sólo dos (13%) entraron en remisión completa (Tabla 1). Los pacientes conPTACr han recibido tratamiento con varias cargasde glucocorticoides, inmunosupresores, colchicina, danazol, alcaloides de la Vinca Rosa, con respuestas variables durante su administración.
Figura 3. Flujograma de tratamiento. (n=80)
Tabla 1. Estado inicial y evolución de 80 pacientes con PTAC.
La respuesta al tratamiento fue diferente en los pacientes según la edad (Tabla 2). La respuesta aglucocorticoides en los pacientes menores de 40años fue más alta, que en los mayores de 40 años,35 y 13%, respectivamente; la respuesta a la esplenectomía fue también diferente en ambos grupos de edad, 52 y 33%, respectivamente; 8 de15 pacientes mayores de cuarenta años (53%)están en el grupo de PTACr, mientras sólo 7 de 54menores de 40 años (13%) pertenecen a este grupo. La remisión completa se obtuvo en 47 de 54 pacientes (87%) menores de 40 años {(X2) p < 0.001}; y el riesgo relativo de entrar en PTACrfue de 1.86 para los mayores de 40 años.
Tabla 2. Respuesta al tratamiento según la edad.
Cinética plaquetaria durante el tratamiento. En la Figura 4 se observa un aumento, en elnúmero promedio de plaquetas de los 80 pacientes en los cinco primeros días del tratamiento con glucocorticoides, por un factor de cuatro, las plaquetas pasaron de 13.513 a 55.400 por mm3 enpromedio; al décimo día aumentaron por un factorde siete, lo cual se mantuvo estable hasta el día 15; al día 30, el aumento fue por un factor deocho. Los recuentos plaquetarios los días 10, 15 y30 fueron 94.025, 97.837 y 112.288 por mm3, respectivamente.
Figura 4. Respuesta al tratamiento.
En la Figura 5 se observa la cinética plaquetaria de los tres grupos de pacientes señalados segúnrespuesta a los esteroides. Los que se curaron presentaron un ascenso progresivo de las plaquetascon el tratamiento y, una vez que terminaron lacarga, las plaquetas permanecieron dentro de límites normales; los pacientes dependientes de glucocorticoides se comportaron de una manerasimilar a los anteriores durante los diez primerosdías de tratamiento y luego, cuando la dosis deglucocorticoides disminuyó por debajo de 50 mg/día, el número de plaquetas cayó con una tendencia a los valores iniciales a no ser que se aumentara de nuevo la dosis. Los pacientes refractarios no modificaron el número plaquetario de manera significativa, manteniéndose el recuento de plaquetaspor debajo de 20.000 por mm3. Con respecto a la esplenectomía, los pacientes que se curaron tuvieron un recuento plaquetario medio inmediatopostcirugía de 423.375 por mm 3, comparado con 112.317 por mm 3 en aquéllos que no respondieron a la esplenectomía (Figura 6).
Figura 5. Tipo de respesta a la PDN según evolución.
Figura 6. Promedio de plaquetas postesplenectomía.
Complicaciones del tratamiento. Relacionadas a la administración de glucocorticoides, sólo hubo dos complicaciones, ambas en pacientes con PTACr: una con síndrome de Cushing por glucocorticoides y la otra una listeriosis en mujer embarazada. Con respecto a la esplenectomía es importante hacer notar que no hubo accidentes fatales durante el acto operatorio,-sin importar el número prequirúrgico de plaquetas. En el período postoperatorio se detectaron dos infecciones de la herida quirúrgica y una paciente, que pasó al grupo de PTACr, presentó un hematoma en el lecho esplénico en el mes siguiente a la cirugía. De los 48 pacientes esplencctomizados, 44 (92%) recibieron la vacuna antipneumococo. En el período de seguimiento de los pacientes esplenectomizados, en promedio 46 meses (rango de 5 a 100) no se han presentado infecciones por bacterias encapsuladas.
Mortalidad. Una paciente (1.3%) dependiente de glucocorticoides que no aceptó la esplenectomía y abandonó la consulta, falleció por sangrado agudo.
Los resultados del presente estudio confirman que si bien la PTAC es una enfermedad que afecta a adultos de todas las edades, su presentación en nuestro medio tiene predilección por las comprendidas entre 12 y 44 años, con una preponderancia del sexo femenino en proporción de 4.7:1, como se ha informado ampliamente en la literatura (4, 8, 17, 18).
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son casi exclusivamente las relacionadas con la alteración cuantitativa de las plaquetas, o sea, el sangrado mucocutáneo. Las petequias, las equimosis, la epistaxis y las gingivorragias fueron las más prominentes. Al examen físico, es tan poco frecuente encontrar adenopatías o esplenomegalia que su presencia debe inducir al médico a buscar otras causas de trombocitopenia (7, 12, 19-21).
Con respecto a los hallazgos en sangre periférica, los pacientes con PTAC se presentaron con trombocitopenia aislada, con un recuento de plaquetas promedio de 13.513 por mm3. La presencia de otras alteraciones en el hemograma obligó a realizar estudios adicionales para descartar la presencia de otras entidades que cursan con trombocitoponia periférica (12). Sin embargo, la trombocitopenia severa puede facilitar el sangrado gastrointestinal o menstrual en grado tal que permita el desarrollo de anemia por deficiencia de hierro (12); como se demostró en los 27 pacientes (34%) que tuvieron anemia al inicio de la enfermedad.
El estudio del aspirado de médula ósea reveló hiperplasia megacariocítica en el 85% de los casos y fue normal en el 15% restante, lo que está de acuerdo con lo informado clásicamente en esta entidad (22).
En el presente estudio, se incluyeron sólo pacientes con PTAC primaria; sin embargo, 14 casos (17.5%) presentaron linfopenia inicial por lo cual debió descartarse colagenopatía o linfoma y en 45 meses promedio de seguimiento (rango: 5 a 104 meses) en este subgrupo no se ha detectado la aparición de otras causas de trombocitopenia secundaria (23).
Cincuenta y cuatro de 80 pacientes (67.5%) se curaron definitivamente con los glucocorticoides y la esplenectomía, cifra semejante a la informada en la mayoría de los estudios relacionados con el tratamiento de la PTAC. Al analizar los resultados de cada tratamiento por separado, se encuentra que uno de cuatro de los pacientes se puede curar con los glucocorticoides únicamente. Esta cifra es muy similar a la obtenida al analizar 16 referencias (Tabla 3) de la literatura nacional e internacional, en las que de un total de 944 casos de PTAC que fueron tratados de esta forma, respondieron con curación definitiva 155 (16.2%). Por otra parte, 21 de los 22 pacientes (95.5%) queinicialmente respondieron a la carga de esteroidesse curaron definitivamente y el restante necesitóesplenectomía para la remisión definitiva.
Tabla 3. Resultados del tratamiento de pacientes con PTAC. Revisión de la literatura
Con respecto a la esplenectomía, se encontróque esta fue curativa en 33 de 48 pacientes (69%),cifra que es muy similar a la informada por otrosgrupos, como se detalla en la Tabla 3, en la que seobserva que de un total de 1.221 pacientes esplenectomizados por PTCA, 844 se curaron definitivamente (69.3%) con esta modalidad terapéutica.La mejor respuesta se obtiene en aquellos pacientes (31 de 33 o sea 93.9%) que necesitan de los glucocorticoides para mantener cifras adecuadasde plaquetas. Para los refractarios a este tratamiento, la esplenectomía solamente benefició a 13.3%, o sea a dos de 15 pacientes (p < 0.001).Hallazgos similares han sido publicados por otros (28-30).
Es importante hacer resaltar que en el presente estudio no hubo casos de remisión espontánea,posiblemente porque el análisis sólo comprendela fase crónica de la enfermedad. Los otros gruposde tratamiento en la literatura informan hasta 5.0% de remisión espontánea en las fases aguda o subaguda de la PTAC.
Los resultados del tratamiento fueron mejoresen los pacientes menores de 40 años (Tabla 2). De54 pacientes que entraron en remisión de la enfermedad con el tratamiento de glucocorticoides y esplenectomía, 47 (87%) eran menores de 40 años {(X2) p < 0.001}. El riesgo relativo para los mayores de 40 años fue de 1.86. Todo lo anterior indica que los pacientes jóvenes tienen en general siete veces más posibilidades de entrar en remisión y la mitad del riesgo de entrar en la fase crónica refractaria de la PTAC con el tratamiento. Pese a esto, la decisión de esplenectomía .debe individualizarse en los mayores de 40 años con factores de riesgo prequirúrgico. En la literatura hay pocas referencias sobre los resultados del tratamiento en pacientes de edad avanzada, pero en general los autores llegan a conclusiones similares (32, 35).
A pesar de que el investigador alemán Frank en 1915 señaló a la médula ósea como el sitio en donde se generaba la enfermedad a través de un mecanismo "tóxico" (37), sólo hasta el año 1987 se comprobó que la trombopoyesis inefectiva es uno de los factores importantes a considerar en la fisiopatología de la PTAC, junto con la destrucción en el bazo y el hígado (38). La cinética plaquetaria de los tres grupos de respuesta al tratamiento sugiere que nuestros resultados in vivo se correlacionan con lo demostrado utilizando plaquetas autólogas marcadas con radioisótopos (39, 40). En la Figura 5, se observa que los pacientes que entraron en remisión con glucocorticoides desde el comienzo del tratamiento, aumentaron el recuento plaquetario, manteniéndose en ascenso a pesar de la reducción de los glucocorticoides, lo cual sugiere que éstos actúan incrementando la producción plaquetaria en la médula ósea a través del bloqueo del sistema retículoendotelial medular con un componente poco importante a nivel periférico. El grupo dependiente de glucocorticoides sugiere que, además del incremento en la producción plaquetaria medular, el secuestro y la destrucción plaquetaria por el bazo son importantes, como se demuestra con el buen resultado de la esplenectomía. El grupo con PTACr sugiere que el secuestro y la destrucción de plaquetas se efectúa principalmente en el hígado y posiblemente en un grado menor a nivel esplénico.
El recuento plaquetario postesplenectomía es un buen índice del pronóstico de esta modalidad de tratamiento ya que aquellos pacientes con trombocitosis que entraron en remisión continua con respecto a aquellos que no lograron normalización de las cifras plaquetarias, como ha sido informado por otros autores (41,42).
Eighty adult patients with well documented Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura(OTP) seen at the hematology service of the Hospital Universitario San Vicente de Paúl of the city of Medellin, Colombia, during an eight-year period (1982-1990), are the subject of this report. Oral steroid therapy, as initial treatment, resulted in a 26.3% permanent remission rate. Forty patients (50%) were steroid-dependent, for this reason underwent splenectomy, of them 31 (94%) had sustained remission. On the other hand, only 2 of 15 patients that did not respond to steroids had sustained remission after splenectomy (p < 0.001). Age under 40, quality of response to steroids, and thrombocytosis following splenectomy were all good predictors of sustained permanent remission. It is concluded that adults with CITP have a sustained remission rate of 78.3% after steroid therapy and splenectomy.
1. Trabajo auspiciado por Colciencias a través del Programa Protocolizado de Hematología 11505-070-86.
2. A Omar Zuluaga Peláez, Interno 1990, HUSVP, por su participación en la recolección de los datos.
3. A Daniel Hoyos, Estadígrafo de la Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
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