Figura 1. Corle tomográfico en donde se observa edema cerebral leve por obliteración del sistema ventricular.
Presentación de casos
Se describe el caso de una mujer joven atendida en el Hospital San Ignacio (Santafé de Bogotá), con diagnóstico postmortem de síndrome de Reye. Seguidamente, se revisan y discuten los aspectos fisiopatológicos y los concernientes al diagnóstico y la terapéutica.
Este síndrome fue descrito por Reye en 1962, cuando informó de 21 niños australianos con encefalopatía y degeneración hepática grasa (1 ) y ratificado por Johnson en Estados Unidos en 1963 (2). Desde entonces se describe como una entidad aguda, potencialmente fatal, con mortalidad que oscila entre 29 y 45%, de etiología desconocida, que cursa con encefalopatía metabolica y disfunción hepática, presentándose habitualmente en niños y raramente en adultos. Los virus, especialmente los Influenzae A y R, entre otros, se han implicado en la etiología del síndrome, al igual que la terapia con salicilatos, utilizada principalmente en niños con enfermedades virales o con patología reumatológica (3-6).
Presentación del caso
Ingresa al Hospital Universitario San Ignacio una mujer de 20 años de edad, procedente de Santafé de Bogotá, quien presentaba cuadro de cuatro días de evolución, consistente en dolor lumbar bilateral, disuria de ardor, fiebre no cuantificada, astenia y adinamia. Había recibido gentamicina en los días previos a su entrada, por sospecha de infección urinaria, sin mejoría. Dos días antes de ingresar presentó agitación psicomotora y prurito intenso en hemiabdomen superior y región vulvar. No tenía antecedentes importantes. Ingresó al servicio de urgencias con signos vitales normales, y como datos positivos se encontraron huellas de rascado en hemiabdomen superior, flujo genital blanquecino no fétido, con alteraciones al examen neurológico dadas por disprosexia y desorientación en tiempo.
Se hospitalizó con impresiones diagnósticas de síndrome mental orgánico, probable infección urinaria y candidiasis vulvovaginal. Los exámenes paraclínicos mostraron tan sólo discreta leucocitosis de 12.800, 93% neutrófilos y linfocitos 7%; las pruebas de función renal al igual que el parcial de orina fueron normales; las pruebas de función hepática revelaban tan sólo una elevación discreta de la transaminasa glutamicoxalecética (89.7UI); los Rx detórax fueronnormales.
La evolución neurológica fue de fluctuaciones en el estado de conciencia, entre normalidad y agitación psicomotora con confusión, presentando un episodio convulsivo tónico-clónico generalizado por lo que fue necesario realizar impregnación con 1 gr de difenilhidantoína. No hubo, a pesar de esto, cambios en el examen neurologico postictal. Lasposibilidades diagnósticas planteadas en ese momento fueron encefalitis o vasculitis del SNC por enfermedad del tejido conectivo. La tomografia cerebral mostró edema cerebral leve (Figura 1) y el LCR de presión normal no mostró consumo de glucosa ni elevación de las proteínas, pero tuvo 303 células de predominio linfocitario (73%), con hematíes de 9/mm3. La serologia del VDRL del líquido al igual que las coloraciones y cultivo fueron negativos;seenviaronmuéstrasparaestudiovirologico; las pruebas inmunológicas fueron negativas.
Figura 1. Corle tomográfico en donde se observa edema cerebral
leve por obliteración del sistema ventricular.
Volvió a convulsionar, llegando al estado epiléptico, por lo que fue necesario trasladarla a la Unidad de Cuidado Intensivo para coma barbiturico y ventilación mecánica. Se repitió la punción que mostró descenso de las células hasta 95, persistiendo el predominio linfocitario de 90%, nuevamente con gram y cultivos negativos. Entonces, con alta sospecha de encefalitis sin poder determinar en ese momento si era de etiología herpética o no, se inicia acyclovir a dosis de 250 mg IV cada ocho horas, además de programa de hiperventilación.
A las 72 horas se suspendió el coma barbiturico, observando que la paciente permanece en coma profundo, arrefléxica, flácida,con ausenciadereflejosdetallocerebral.Lagamagrafía cerebral mostró conservación de la perfusión cerebral sin áreas de hipercaptación (Figura 2). Se planteó la necesidad de biopsia cerebral, pero coincidió con prolongación de los tiempos de coagulación, fiebre, acidemia metabólica y leucocitosis, todo condicionado por cuadro séptico de origen pulmonar por neumonías bilaterales. Se cultivó en secreción orotraqueal Staphylococcus aureus por lo cual se inició oxaclina sódica y además nutrición parenteral. Otros exámenes paraclínicos revelaron hipoalbuminemia severa con hipomagnesemia, hipocalcemia, aumento del fibrinógeno y elevación de transaminasas hasta 148.5UI y 131.8UI laTGO y TGP, respectivamente. Desarrolló posteriormente inestabilidad hemodinámica, sin mayor respuesta neurológica, con empeoramiento de su cuadro séptico, falleciendo nueve días después de su ingreso.
Figura 2. Gamagrafía cerebral donde se muestra fase arterial con
adecuada perfusión, sin áreas de hipercaptación en imágenes tardías.
La necropsia fue autorizada y realizada con los siguientes hallazgos: edema cerebral masivo severo con herniación de las amígdalas cerebelosas (Figura 3), síndrome de Reye por esteatosis hepática de microvacuola (Figura 4) y lesión mitocondrial a la microscopía electrónica (Figura 5); bronconeumonía hemorrágica abscedada. Los resultados virológicos se obtuvieron después de fallecer la paciente, siendo éstos negativos.
Figura 3. Corte histológico del tejido cerebral con cambios de
edema cerebral.
Figura 4. Corte histológico del hígado donde se muestra degeneración
grasa de vacuola pequeña.
Figura 5. Lesión mitocondrial con disminución en número y ensanchamiento
en corte de microscopía electrónica.
La mayoría de estudios y series de casos, desde las descripciones iniciales de Reye, han sido de niños o adolescentes y sólo han sido publicados algunos informes de adultos con síndrome de Reye (8). La mayor parte de los adultos son jóvenes, aunque hay casos descritos de 61 años (9). Recientemente se ha encontrado asociado a SIDA (10). El cuadro clínico usualmente es similar al encontrado en niños aunque hay algunos rasgos especiales (11).
Existe evidencia de alteración estructural hepática, específicamente a nivel mitocondrial, que se debe estudiar por microscopía electrónica para diagnóstico diferencial con otros desórdenes metabólicos o tóxicos. Se ha comprobado acumulación de ácidos dicarboxílicos de cadena larga, producto de la betaoxidación de los ácidos grasos, que parece tener relación con la hiperamonemia (12). Al realizar el estudio histológico es necesario tener en cuenta que el choque prolongado, la autolisis post mortem y la fijación hipertónica de las muestras pueden alterar los hallazgos microscópicos, que se caracterizan por: infiltración grasa hepática con formación de microvacuolas, poca reacción inflamatoria y ausencia de necrosis; disminución de los depósitos deglucógeno y del número de mitocondrias. Posteriormente ensanchamiento mitocondrial por inflamación celular osmótica y finalmente vacuolización del retículo endoplásmico con perdida de la unión ribosomal.
Se han intentado correlacionar, hasta el momento sin éxito, los hallazgos histológicos con el estadio clínico. Sin embargo, se ha visto que los pacientes con compromiso severo del sistema nervioso central (SNC), por lo menos tienen ensanchamiento mitocondrial. Pero encontrar solamente disminución del númerto de mitocondrias no equivale a mejor pronóstico. Se cree que en este estadio histolótico es donde una nueva injuria celular, como la hipoglicemia, el choque hipovolémico o los salicilatos podrían precipitar la progresión del síndrome de Reye (13).
Es curioso, sin embargo, que no haya cambios o disfunción neuronales a pesar de que la muerte de estos pacientes se debe a complicaciones inherentes al edema cerebral. El nexo entre la disfunción hepática y el compromiso del SNC no es claro; es acaso que el SNC responde paralelamente al hígado al estímulo tóxico, o su respuesta está mediada por el daño hepático? En estudios realizados bajo monitoria de presión intracraneana se ha señalado al amonio como responsable del aumento del flujo sanguíneo cerebral por sus propiedades hiperemiantes; esto y 1a pérdida de la autorregulación cerebral se constituyen en los causantes del edema cerebral, con daño neuronal (14).
Se ha implicado a los virus, especialmente al Influenzae B y A, en la etiología del síndrome de Reye, según la vigilancia epidemiológica iniciada en 1974 (3,4). Sin embargo, hay otros virus como el varicella (15), el coxsackie, el Epstein-Barr, el parainfluenzae y el polio, responsables también del desencadenamiento de la entidad (8).
El uso de salicilatos, como factor etiológico alterno, en especial el ácido acetilsalicílico se ha encontrado asociado al síndrome de Reye (16-19), en pacientes con infecciones respiratorias altas. Se demostró que no hay sesgo de asociación entre el ácido acetilsalicílico y la entidad (20).
La incidencia cada vez menor del síndrome (250 a 500 casos por año hasta 1981 comparada con menos de 100 casos hasta 1986), se debe en gran parte a la conciencia de la comunidad con respecto a la utilización y consumo de salicilatos, aun en períodos de gran incidencia de infecciones por virus influenzae B (21-23).
La clasificación clínica de Lovejoy para los diferentes estadios del síndrome de Reye fue propuesta en 1974 (24) y aceptada formalmente por la Conferencia Sobre Diagnóstico y Tratamiento del Síndrome de Reye en 1981 (25). Esta consiste en cinco estadios, los cuales pueden observarse en la Tabla 1. Deben tenerse en cuenta también los siguientes datos paraclínicos: aumento al doble en las cifras de transaminasas, aumento hasta tres veces del valor de amonemia, bilirrubinas normales o aumentadas no mayores de 2 mg/dl, tiempo de protrombina prolongado dos veces, líquido cefalorraquídeo normal, histología hepática con los hallazgos descritos y edema cerebral demostrado por escanografía e hipoglicemia. Esta última es poco frecuente, aparece usualmente en niños menores de cuatro años y en los adultos debe hacer pensar en enfermedades metabólicas como la deficiencia de carnitina (25, 26).
Tabla 1. Estadios clínicos — Síndrome de Reye.
Deben considerarse otras causas de hepatitis fulminante, como los tóxicos, para cuya diferenciación la histología es fundamental, ya que se encontraría necrosis hepática con reacción inflamatoria. Otras enfermedades con curso clínico similar al Reye son aquellas que interfieren con el ciclo de la urea como la deficiencia de ornitina transcarbamilasa y de carnitina sistémica (presentación recurrente, con hipoglicemia y con esteatosis de macrovacuola) (12).
Para el tratamiento (9,26) debe tenerse en cuenta el estadio en el cual se encuentre el paciente (Tabla 2) y la terapia instaurada debe mantenerse has ta 36 o 48 horas después de que haya evidencia de mejoría.
Tabla 2. Tratamiento.
Se ha visto que pacientes con presión de perfusión cerebral por debajo de 40 Torr tienen mayor riesgo de morir o de quedar con secuelas neurológicas graves (27). Igualmente se ha establecido que el pico de amonemia tiene valor pronóstico, ya que en los pacientes con alteración neurológica y niveles mayores de cinco veces el valor normal, la mortalidad se incrementa hasta 59% (26). La mortalidad también depende del estadio clínico en el cual se encuentre el paciente (85% de estadios IV y V). La mortalidad global por el síndrome de Reye ha disminuido considerablemente desde que se inició la vigilancia epidemilógica en 1974; en ese año fue del 41% (3) mientras que en 1987 y 1988 fue de 29% y 30% respectivamente (4).
En raras ocasiones los pacientes que sobreviven al Reye quedan con secuelas hepáticas, pero sí con secuelas neurológicas. En estudios realizados en Cincinatti, de 123 pacientes atendidos entre 1963 y 1978, 83% sobrevivieron y de éstos 76% quedaron con secuelas neurológicas. Lospacientes que se recuperan de estadios I y II no sufren consecuencias, mientras que en los estadios III y IV la incidencia de secuelas es mayor, el estadio V precede a la muerte (28). La rehabilitación de estos pacientes está dirigida hacia el tipo de secuela desarrollada y no debe estar solamente orientada hacia el paciente, sino que debe involucrar a toda la familia.
Después de la descripción de nuestro caso y de discutir las generalidades en torno al síndrome de Reye, encontramos que algunos datos clínicos y paraclínicos hacían poco probable este diagnóstico en nuestra paciente: no hubo, al parecer, episodio viral que precediera al cuadro clínico, como tampoco el consumo de medicamentos relacionados y el líquido cefalorraquídeo anormal, orientó hacia encefalitis. Tratándose de una mujer adulta joven, todo esto hizo que no lo sospecháramos y no solicitamos niveles de amonemia. Tal vez, al final, con evidencia de compromiso de la función hepática, se hubiera hecho más evidente; pero en ese momento coincidían las complicaciones de tipo séptico, a las cuales atribuimos sus alteraciones.
Aunque se describe principalmente en niños, con frecuencia creciente se observa la aparición de síndrome de Reye en adultos, con 61 años el paciente de mayor edad descrito hasta el momento (9). Es probable que si se incluye en el diagnóstico diferencial de las encefalopatías sépticas, las fallas hepáticas o la encefalitis postinfecciosa, se podrá diagnosticar con mayor frecuencia, instaurándose entonces una terapéutica adecuada y temprana (8).
Since its first description in 1963, Reye's Syndrome is not commonly seen in adults. This paper reports the case of a 20 year old woman who was admitted with encephalopathy assumed to be of viral etiology. The hospital course was that of a severely ill patient with septic pulmonary complications. The postmortem examination revealed the characteristic findings of Reye's Syndrome. This case is reported because of its atypical clinical and paraclinical presentation. A minute discussion of this entity is made.
A la Dra. Julia Duarte del Departamento de Patología del Hospital San Ignacio; al Dr. Rodolfo Dennis, Internista -Neumólogo y Epidemiólogo Clínico del Hospital San Ignacio.
Luis M. Benítez
Felipe Pretelt
Luis Morillo
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Dr. Luis Miguel Benítez: Residente III, Medicina Interna, Hospital San Ignacio, Universidad Javeriana; Dr. Felipe Pretelt, Dr. Luis Morillo: Neurólogos, Depto. Medicina Interna Hospital San Ignacio, Universidad Javeriana.
Cartas al editor
El artículo publicado por los doctores Suárez A. y colaboradores (1) comenta textualmente en la introducción sobre Cardiología Intervencionista: "... ya en 1957 Rubio y Limón reportaron sus primeras experiencias al dilatar estenosis de la válvula pulmonar retirando un catéter balón inflado desde el tronco de la arteria pulmonar hasta el ventrículo derecho".
Con relación a dicha aseveración vale la pena decir lo siguiente: en realidad no eraprecisamente un catéter balón que se inflaba para hacer la dilatación valvular. El dispositivo utilizado para realizar la valvulotomía se trataba de una sonda uretral modificada mediante dos alambres de acero, el primero hacía las veces de arco impartiendo dureza y resistencia a la punta del catéter y el segundo era su cuerda, la cual al ser tensionada constituía el elemento cortante (2). Anexo copia del trabajo original publicado en 1953 en Archivos del Instituto de Cardiología de México, en el que se describen con detalles las características del "valvulótomo", la técnica empleada y los resultados del primer procedimiento realizado en una paciente de 10 años con estenosis valvular pulmonar asociada con comunicación interauricular.
Esta pequeña aclaración con espíritu estrictamente científico y solamente de valor histórico, no pretende de ninguna manera demeritar los excelentes resultados obtenidos por los autores en las diferentes variedades terapéuticas, que demuestran nuevamente que trabajando en equipo, con tenacidad y forma seria, se pueden lograr progresos en beneficio de los pacientes y de la cardiología de Colombia. Se trata de un esfuerzo continuo y ejemplar aún más si consideramos las circunstancias sociopolíticas actuales de nuestro país. ¡Permítanme felicitarlos!
Manuel E. Urina
1. Suárez A, Estrada G, Calderón I, et al. Cardiología intervencionista 1982-1990. Acta Med Colomb 1991; 16: 170-181.
2. Rubio-Alvarez V, Limón R, Soní J. Valvulotomías intracardíacas por medio de un catéter. Arch Inst Cardiol M ex 1953; 23: 183-192.
Dr. Manuel E. Urina Triana: Medico Becario en Programa de Residencia de Cardiología (III Año) Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez", México D.F.