Presentación de casos
Dres. Carlos Cañas. César Jiménez: Residentes José Félix Restrepo: Profesor Asistente. Antonio Iglesias. Profesor Asociado. Unidad de ReumatoIogía.Dres. Jorge Armando Rojas, Nairo Cano: Residentes de Medicina Interna, Dr. Juan Manuel Arteaga: Profesor Asistente. Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Santa Fe de Bogotá.
El síndrome poliglandular endocrino autoinmune tipo III se define como la asociación de dos o más endocrinopatías de carácter autoinmune, exceptuando la enfermedad de Addison (por ejemplo, la asociación de diabetes mellitus insulinodependiente y enfermedad tiroidea ya sea hiper o hipotiroidismo), y una enfermedad autoinmune no endocrina. También puede incluir la anemia perniciosa, el vitiligo y la alopecia. Presenta además autoanticuerpos organoespecíficos circulantes e infiltrado linfocitario en las glándulas afectadas. Informamos el caso de una mujer de 31 años con diabetes mellitus insulinodependiente, enfermedad de Graves, vitíligo, e insuficiencia ovárica, en el contexto de un síndrome poliglandular endocrino autoinmune tipo III, asociada a lupus eritematoso sistémico, manifestado por anemia hemolítica autoinmune, poliserositis, artritis, alopecia, anticuerpos antinucleares positivos, elevación de anticuerpos anticardiolipinas, prolongación de TTP y VDR L falsamente positivo.
Los síndromes poliglandulares autoinmunes endocrinos (PGAS), constituyenun conjunto de disfunciones endocrinas de patogénesis autoinmunitaria, en las cuales varios factores genéticos, y otros posiblemente ambientales interactúan para su desarrollo (1). La asociación de un PGAS con otra enfermedad no endocrina también de carácter autoinmune es una condición infrecuente, en la que se presume que existen vías fisiopatogénicas comunes con blancos en diferentes sistemas u órganos (1). Se inicia así, una disfunción multiorgánica, con una morbilidad alta y una complejidad importante en su planteamiento terapéutico, el cual se ha limitado al reemplazo hormonal y control de las disfunciones orgánicas. Más recientemente se ha intentado la manipulación inmunológica que parte del conocimiento creciente de la patogénesis de estas enfermedades (2). La asociación de alguna forma de PGAS y una enfermedad reumática de carácter autoinmune ha sido motivo de varios informes de casos en la literatura médica, no obstante, según nuestro conocimiento, dicha asociación con lupus eritematoso sistémico (LES), no ha sido informada. En el presente trabajo describimos una paciente recientemente valorada por nosotros con esta rara asociación, planteándose la presencia de una diátesis autoinmune particular.
Mujer de 31 años de edad, natural
y procedente de Santafé de
Bogotá, casada, dedicada a oficios
domésticos, que ingresa al
Hospital San Juan de Dios de
Santafé de Bogotá en octubre de
1996, por cuadro clínico de 15
días de evolución consistente en
disnea, astenia, adinamia, mareo
y emesis precedida de náuseas.
Ocho días antes palpitaciones, ortopnea, edema de
miembros inferiores, palidez
progresiva, e ictericia en escleras.
Consultó al Hospital del
Tunal donde le diagnosticaron "cor anémico", recibió transfusión de dos unidades de glóbulos
rojos, y fue remitida a nuestra
institución.
Antecedentes personales
Diabetes mellitus insulinodependiente y vitiligo de tres años de evolución, amenorrea desde hace un año. Menarquia a los 13 años, G: 1 P:1 A: 0, parto hace seis años, cesárea por desproporción cefalopélvica sin complicaciones. Fumadora de uno a dos cigarrillos al día desde los 16 años hasta hace tres meses.
Antecedentes familiares
Padres consanguíneos (primos hermanos), abuela con diabetes mellitus.
Revisión por sistemas
Cefalea global de varios años de evolución, aumento de tamaño de la tiroides y alopecia de un año, pérdida de 7 kg. de seis meses, y dolor con cambios inflamatorios en articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y muñecas de dos meses de evolución.
Examen físico
Regular estado general, consciente,
afebril, hidratada, con palidez
mucocutánea, ictericia
escleral y disnea leve. PA: 150/
80 mmHg, FC: 136 por minuto,
FR: 20 por minuto, T: 37°C; peso:
52 kg; piel: alopecia difusa en
cuero cabelludo, axilas y región
púbica, máculas hipopigmentadas
correspondientes a vitiligo en dorso
de manos y pies. Cabeza y cuello:
proptosis ocular bilateral, aumento
difuso de la tiroides no dolorosa
sin soplos (OMS IΙI). Boca:
queílitis angular. Cardiopulmonar:
taquicardia, soplo mesosistólico
grado III/VI en todos los focos;
ruidos respiratorios normales. Abdomen:
blando, depresible, sin masas
ni megalias e indoloro a la
palpación. Ginecológico: genitales
internos y extemos normales.
Neurológico: alerta, orientada,
pares craneanos normales, fuerza
muscular normal, hiperreflexia
osteotendinosa generalizada,
tremor distal, sensibilidad conservada
tanto superficial como
profunda.
Paraclínicos
Glicemia al ingreso: 583 mg/dL, nitrógeno ureico: 11 mg/dL, creatinina: 0,5 mg/dL, ALT: 50 U/L, AST: 31 U/L, fosfatasa alcalina: 150 mg/dL, BD: 1 mg/ dL, BT: 7 mg/L, ácido úrico: 3,2 mg/dL, colesterol: 53 mg/dL, triglicéridos: 69 mg/dL, calcio: 8,23 hemoglobina: 4,7 g/L, hematocrito: 16,1%, leucocitos: 4.600/mm3 (neutrófilos: 70%, linfocitos: 29%, monocitos: 1%) plaquetas: 139.000/mm3, reticulocitos: 11% VSG:71. Coombs directo: positivo, ácido fólico y vitamina Β12 normales. TP: 20 seg, TTP: 55 seg. VDRL: reactivo 2 dils, FT A-AB S negativo. Ac antinucleares (ANAs): positivos 1:640 con patrones moteado y citoplasmático, anti-DNA: negativo, ENAs: negativos, anticardiolipinas: IgG: 21 Gpl (CN:0- 23) e IgM: 50,7 Mpl (CN: 0-11), C3: 37,9 mg/dL (CN: 85-193), C4: menos de 9,9 mg/dL (CN: 12- 36). Endocrinología: TSH: 0,07 UI/mL (CN:0,33-5), T4:25,9 ug/ dL (CN:4,5-12), T3 total: 5,4 ng/ mL (CN:0,57-1,76), calcio ionizado: 1,2 mmol/L (CN:1,16- 1,32), ACTH y Cortisol AM-PM normales, Ac. antitiroglobulina: positivo- índice del paciente: 5,28 (valor negativo: <1), Ac. antimicrosomales: positivo - índice del paciente: 7,11 (valor negativo: <1), Ac, antifactor intrínseco: no detectable, Ac. antiadrenales y antiovario: negativos. Imagenología: radiografía de tórax evidencia pequeño derrame pleural izquierdo, y la ecocardiografía derrame pericárdico pequeño.
Diagnósticos
PGAS tipo III (DMIR. enfermedad
de Graves, vitíligo) asociado
a LES, amenorrea secundaria.
Tratamientos:
Insulina NPH y corriente en un
esquema de multidosis, prednisolona 60 mg/dia, azatioprina
100 mg/dia, metimazol 30 mg/
día con una evolución satisfactoria
y rápida de todos los componentes
de su enfermedad. En
un control ambulatorio al mes,
se redujo la dosis de prednisolona
a 40 mg/día, con miras a
su reducción gradual. Quedó
planteado el tratamiento con
ciclosporina en caso de falla en
la respuesta.
El concepto de "síndrome de insuficiencia
poliglandular" o de "síndrome poliglandular autoinmune" surgió de la descripción
de insuficiencia suprarrenal asociada
a anemia perniciosa, realizada
por Thomas Addison en
1849 (3). Años más tarde, Claude
y Gourgeot a partir de su revisión
sobre "las insuficiencias
poliglandulares", que incluían tiroides, páncreas, gónadas,
suprarrenales e hipófisis anterior;
surgieron hipótesis de un proceso
fisiopatológico común subyacente
(1). Evidencias posteriores
como el hallazgo de infiltrado
mononuclear en los casos
de bocio descritos por Hashimoto
en 1912 (4), y de insulitis
en la diabetes mellitus insulinodependiente
o tipo I en 1940 por
Von Meyenburg (5), hicieron
pensar en la naturaleza "inflamatoria" o "inmune" de los síndromes
de insuficiencia glandular.
Schmidt informó en 1986
dos casos de pacientes que habían
presentado enfermedad de
Addison no tuberculosa, en la
que con la atrofia suprarrenal
coexistía la infiltración linfocítica
de la glándula tiroides. Esta
asociación, descrita posteriormente
por varios autores recibió
el nombre de síndrome de
Schmidt y se relacionó con otras
deficiencias hormonales como
diabetes mellitus insulinodependiente
y falla ovárica primaria
(1).
Luego, aparecieron en la literatura
muchas versiones sobre estos
síndromes identificados con
múltiples epónimos; sin embargo,
en 1980 Neufeld y col (6),
desarrollaron un esquema de clasificación,
que ha servido para
su mejor comprensión. En dicho
esquema, los PGAS se dividen
en tres tipos: el tipo I que aparece
en la infancia e incluye hipoparatiroidismo,
disfunción tiroidea
(hiper o hipotiroidismo), falla
ovárica e insuficiencia suprarrenal,
asociada a candidiasis
mucocutánea y vitiligo. En inglés
se le conoce como APECED
(autoimmune polyendocrinopathy,
candidiasis and ectodermal
dystrophy), observándose
una forma de herencia autosómica
recesiva. El tipo II, mucho
más común y antiguamente
conocido como "síndrome de
Schmidt", es la asociación de
diabetes mellitus insulinodependiente,
enfermedad tiroidea, insuficiencia
suprarrenal y vitiligo,
con una herencia autosómica dominante.
Se han descrito además
casos con hipoparatiroidismo
y alopecia areata (2). El
tipo III presenta al menos dos
glándulas endocrinas comprometidas,
exceptuando la insuficiencia
suprarrenal, y como hecho
frecuente, una patología
autoinmune no endocrina.
Poco se conoce de la etiología
primaria de estas enfermedades,
aunque se admite una base genética
e inmunológica. En los órganos
blanco se aprecia infiltrado
inflamatorio con patrones de
compromiso de los tipos humoral
y celular (1). De los PGAS tipo
II y III se conocen asociaciones
con algunas moléculas del complejo
mayor de histocompatibilidad, siendo las más importantes
las HLA DR3 y DR4,
que pueden coexistir en algunos
casos (1). En el PGA II se ha
observado una frecuencia mayor
de HLA-A1 y B8 (1). La
autoinmunidad de las células
beta pancreáticas se asocia con
el haplotipo DR3-DQB 1*0302
(5). Sin embargo, es importante
recordar que el alelo DR y el
haplotipo extendido HLA-A1 Β8
DR3 son muy frecuentes en la
población caucásica, por esta
asociación mencionada es motivo
de estudios. Estos hallazgos
que comprenden parte de la
patogenia son similares a los observados
en otras enfermedades
autoinmunes que producen daños
en otros sistemas. Las asociaciones
entre un PGAS y otra
enfermedad autoinmune de un sistema diferente al endocrino
es infrecuente. En la literatura
se han informado casos esporádicos,
por ejemplo de PGAS I, y
hepatitis activa crónica (7),
PGAS II y trombocitopenia (8),
o PGAS III y enteropatía por
sensibilidad al gluten y sarcoidosis
(9). La asociación con
enfermedades colagenovasculares
también es muy baja.
Recientemente se informó el
caso de una paciente con PGAS
tipo III y AR (10), y otro caso
asociado con miositis intersticial
(11). Se podría postular que existe
una predisposición genética
partiendo de la asociación que
comparten por ejemplo la PGAs
TIPO III y la AR con el HLADR4.
No encontramos en la literatura
informes de PGAS tipo
III con LES espontáneo, siendo
posiblemente nuestro caso el primero
que se informa. Con respecto
a la susceptibilidad mediada por moléculas HLA, podría
darse un patrón inmunogenético
particular, que ameritaría
estudios posteriores.
La participación de una disregulación
de la red idiotipo-antiidiotipo
originada en la presencia
de un antígeno endógeno o
exógeno (por ejemplo, virus como
la rubéola coxsackie, citomegalovirus,
o antígenos de la
dieta), podría ser una hipótesis
interesante para estudiar en estos
pacientes, dado su gran
polimorfismo autoinmune. Esto
llevaría a la participación de diversos
tipos de anticuerpos que
tendrían efectos diferentes en la
patogénesis de la enfermedad.
Algunos de ellos bloquean receptores
como el de la insulina siendo
su expresión clínica la diabetes
mellitus insulinodependiente
(12), otros estimulan receptores
como el de la TSH en la glándula
tiroides y se desarrolla un
hipertiroidismo (12). Otro grupo
de anticuerpos generan toxicidad
directa celular, como los dirigidos
contra los melanocitos ocasionando
el vitiligo, o a través de
un daño mediado por la activación
local del complemento se
genera una condición clínica
como la anemia hemolítica (12).
Podría plantearse además la existencia
de un determinante
antigénico y/o la producción de
un idiotipo común que se expresara
partiendo de diferentes órganos
endocrinos. Apoya una teoría
de este tipo el hecho de que
utilizando gammaglobulina humana como agente terapéutico,
las reacciones de la red idiotipoantiidiotipo
que generan
autoinmunidad, pueden bloquearse
y mejorar tanto el perfil clínico
como inmunológico de los pacientes con enfermedades
autoinmunes (13). Se ha informado
el efecto benéfico de este
tipo de terapia en el PGAS (13).
La participación de la inmunidad
celular también es importante;
se acepta que en una enfermedad
autoinmune como
PGAS, existe una disregulación
en la respuesta, con la cual se pierde la autotolerancia y se genera
una reacción contra lo propio
(2). En este sentido la realización
de terapias inmunosupresoras
contra este tipo de inmunidad
también resulta benéfica.
Se han informado respuestas
terapéuticas satisfactorias con
el uso de ciclosporina-A, en pacientes
con SPAE (14).
Type III polyglandular autoimmune
syndrome is defined as
the association of two or more
endocrinopathies except Addison's
disease. (Ex. insulin dependent
diabetes mellitus, thyroid
gland affection as hyper or hypothyroidism)
and a non endocrinological
immune disease, rheumatological
or not. Less common
manifestations include pernicious
anemia, vitiligo and alopecia.
Circulating organ-specific auto
antibodies are detected in blood
as well as lymphocyte infiltrate
in the affected glands. We report
the case of a 31 year old female
patient with insulin dependent
diabetes mellitus, Graves disease,
vitiligo and precoucious menopause
in the context of a type III
polyglandular autoimmune syndrome,
associated to systemic
lupus erythematosus (with autoimmune
hemolytic anemia, polyserositis,
alopecia, arthritis, positive
antinuclear antibodies, elevated
anticardiolipin antibodies, prolonged PTT and false positive
VDRL). This association would
be the first one reported in the
medical literature.
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