L. OSPINA, R. D'ACHIARDI
Dt. Leonel Ospina Rodríguez: Jefe Servicio de Hematología; Dr. Roberto D'Achiardi Rey: Instructor Departamento de Medicina Interna, Hospital Militar Central, Universidad del Rosario, Bogotá.
Solicitud de separatas al Dr. Ospina.
Se revisan los resultados del tratamiento en treinta pacientes con diagnóstico de Leucemia Mielomonocítica Aguda ingresados al Hospital Militar Central de Bogotá, durante los años de 1973 a 1976.
De estos treinta pacientes, solamente veintidós fueron elegibles para recibir algún tipo de Terapia. Se obtuvo remisión completa en doce pacientes (54.5%), parcial en cuatro (18.8%).
Los casos con edad superior a los cincuenta años tuvieron respuesta menos favorable al tratamiento, la duración media de vida de los pacientes que alcanzaron remisión completa fué de 12.4 meses, comparada con 1.1 mes de vida media de los pacientes que no recibieron tratamiento o no respondieron a él. La duración media de la remisión completa fué de 8.1 meses.
La utilización combinada de Citosino de Arabinosido más Daunorubidomicina produjo los resultados más beneficiosos.
Los avances en la quimioterapia del Cáncer, han aumentado la supervivencia de las enfermedades malignas del sistema hematopoyético.
Algunas de estas enfermedades que se consideraban rápida e inevitablemente fatales pueden ser eventualmente "curadas". En los países avanzados se espera que el 50% de los niños con Leucemia Linfoide Aguda tenga una supervivencia de más de cinco años y quizá una oportunidad de curación en la misma magnitud.
En el tratamiento de las leucemias no linfoides, como la Leucemia Mielomonocítica Aguda, los resultados no son tan alentadores. El promedio de sobrevida con el mejor de los tratamientos es de doce meses, comparada con el promedio de supervivencia de cuarenta meses para la Leucemia Linfoide Aguda.
Las estadísticas universales han demostrado, sin embargo, notable avance en el manejo de la Leucemia Mielomonocítica Aguda. Antes del advenimiento de las drogas antileucémicas el término medio de vida en esta leucemia era de dos meses aproximadamente. Con el descubrimiento de nuevos agentes quimioterapéuticos se ha mejorado la supervivencia y existen algunos informes de probable curación.
MATERIAL Y METODOS
Treinta pacientes ingresados al Servicio de Hematología del Hospital Militar Central de Bogotá, entre los años de 1973 a 1976, quienes cumplían los parámetros para diagnóstico de Leucemia Mielomonocítica Aguda, entraron en este estudio. Los criterios morfológicos para documentar a un diagnóstico de Leucemia Mielomonocítica Aguda se describen en la Tabla 1. En este grupo de pacientes se excluyeron aquellos con Leucemia Linfoide Aguda, y leucemia de células primitivas indiferenciadas, ya que su tratamiento y pronóstico son totalmente diferentes.
Tabla 1 - Criterio Morfológico para diagnóstico de la Leucemia Mielo-Monocítica Aguda.
La edad de los pacientes fluctúo entre los diez y los setenta años, siendo en diecinueve de ellos superior a los veinte años. Veintiún pacientes eran del sexo masculino, y nueve del femenino (Tabla 2).
Tabla 2 - Leucemia Mielo-Monocítica Aguda.
Una vez confirmado el diagnóstico, 22 pacientes considerados como tratables fueron sometidos a diferentes esquemas de tratamiento.
Ocho pacientes no recibieron tratamiento específico debido a sus pésimas condiciones generales, considerándose la leucemia como enfermedad progresiva e inevitablemente fatal; estos casos habitualmente presentaban coma profundo por hemorragia cerebral o shock septicémico avanzado.
Los pacientes seleccionados para recibir tratamiento fueron sometidos a una terapia inicial de "Inducción" para conseguir la remisión completa. Posteriormente, se les administró tratamiento de "Mantenimiento" para prolongar la remisión y en una tercera fase tratamientos periódicos de "Consolidación".
Se consideró que un paciente estaba en remisión completa si su cuadro hemático se encontraba dentro de los límites normales, el mielograma evidenciaba menos de 5% de blastos (M1) y la actividad física era aceptable; se aceptó como remisión parcial, cuando se obtenía un 50°/o de mejoría de los parámetros clínicos y paraclínicos anormales.
Los grupos de tratamiento se dividieron de acuerdo al tipo de protocolo empleado (Tabla 3):
Grupo A. Siete pacientes a quienes se les administró protocolo POMP, que consiste en la administración simultánea de Prednisona, Oncovin, Metotrexate y Purinetol de acuerdo a los planes publicados (1).
Grupo B. Diez pacientes que recibieron el plan DARA, combinación de Daunomicina, mas citosino de Arabinosido (Ara C) (2).
Grupo C. Cuatro pacientes tratados con el esquema TARA, consistente en la administración simultánea de Thioguanine más citosino de Arabinosido (3).
Tabla 3 - Leucemia Mielo - Monocítica Aguda. Esquema de tratmiento (22 casos)
Un paciente recibió la combinación CIPRAS basada en la administración simultánea de Ciclofosfamida, Prednisona y L-Asparaginasa.
Durante el tratamiento de inducción fué necesaria la terapia de soporte consistente en administración de sangre total o derivados de ella, tales como plaquetas o glóbulos rojos concentrados. También se requirió el uso de antibióticos en los pacientes que desarrollaron infección atribuible a la enfermedad o a la inmunosupreción inducida por la quimioterapia.
Los pacientes quienes alcanzaron una remisión completa después del tratamiento de inducción, eran asignados al azar a dos grupos diferentes de esquemas de mantenimiento:
Grupo I. Administración mensual de un ciclo de terapia similar al utilizado en la fase de inducción inicial en seis de los pacientes.
Grupo II Seis pacientes quienes recibie ron tratamiento continuo a base de 6-Mercaptopurina, Metotrexate y Ciclofosfamida, mas administración trimestral de un régimen similar al utilizado durante la fase de inducción.
Dieciseis de los veintidós pacientes (72.7%) que recibieron tratamiento quimioterápico específico tuvieron una respuesta favorable. En este grupo, doce pacientes alcanzaron una remisión completa (54.5%) y cuatro pacientes obtuvieron una remisión parcial (18.18%) (Tabla 4). El tiempo promedio para alcanzar la remisión completa fué de 35.5 días, y para alcanzar la remisión parcial fué de 38.7 días (Tabla 5). El tiempo promedio de duración de la remisión completa fué de 8.1 meses (Tabla 5). Catorce pacientes se consideraron como fracaso. De estos solamente seis alcanzaron a recibir tratamiento suficiente (19.99%) hasta por seis semanas, mientras que ocho pacientes (26%) no recibieron tratamiento específico, dado lo avanzado de la enfermedad: casos inevitablemente fatales (Tabla 6). El promedio de supervivencia del grupo de pacientes que alcanzó la remisión completa fué de 12.4 meses y el de la remisión parcial fué de 8 meses. Los casos consi-derados como fracaso tuvieron una supervi-vencia de 1.1 meses (Tabla 7 y Gráfica 1). Un 50% de los pacientes que recibió tratamiento mensual de mantenimiento se-mejante al tratamiento de inducción inicial, sobrepasó los doce meses, mientras que so-lamente el 12% de los pacientes con trata-miento continuo, alcanzó una supervivencia similar (Gráfica 2).
Tabla 4 - Leucemia Mielo - Monicítica Aguda. Respuesta favorable al trtamiento (16/22)
Tabla 5 - Leucemia MieloMonocitica Aguda. Tiempo promedio para obtener respuesta.
Tabla 6 - Leucemia Mielo - Monocítica Aguda Fracasos (14/30)
** Pacientes con enfermedad progresiva inevitablemente fatal:
1- Coma Profundo por Hemorragia Cerebral Severa.
2- Shock Septicémico Avanzado.
Tabla 7 - Leucemia Mielo -Monocitica Aguda. Supervivencia.
Es indudable el avance en el manejo de las leucemias agudas no linfoides, con la administración simultánea de agentes quimioterapéuticos y medidas específicas de soporte. La administración aislada de agentes citostáticos antipurínicos o antifólicos, solo
brinda oportunidad de remisión completa en 3 a 16% de los pacientes (4,5).
La utilización simultánea de cuatro drogas que sinérgicamente potencian sus efectos disminuyendo al máximo las reacciones secundarias, hizo cambiar el concepto oncológico del tratamiento de muchas enfermedades malignas. Henderson y Rodríguez (1,6) utilizaron la combinación: Prednisona, Oncovin, Metotrexate, y Purinetol (POMP) en un esquema de tratamiento para pacientes con leucemia aguda no linfoide. La incidencia de remisión completa mejoró en un 25 a 33% , comparada con la administración aislada de dichos agentes.
A pesar de estos avances, el pronóstico seguía siendo sombrío y el porcentaje de pacientes que conseguía una remisión completa, era desalentador. El descubrimiento de un derivado del Streptomyces Perseteus: la Daunorubidomicina y de un derivado de la pirimidina: El Citosino de Arabinosido, vinieron a mejorar notoriamente el pronóstico y manejo de las leucemias agudas no linfoides. El uso de Citosino de Arabinosido (Ara C) produjo una remisión completa en un 14 a 44% de pacientes (7-10). La utilización exclusiva de la Daunorubidomicina produjo un índice de remisión completa en un 40 a 43% de los pacientes (11-13).
La administración simultánea de estos agentes quimioterapéuticos y la utilización de la Thioguanina han mejorado la oportunidad de buenas respuestas. El uso simultáneo de la Thioguanina más el Ara C (TARA) ha producido remisión completa en un 36 a 41% de los pacientes (11,13).
La administración simultánea de Daunorubidomicina más Ara C ha producido resultados más alentadores. Se han informado remisiones completas, entre 22 a 62.5%, en pacientes que recibieron este esquema de terapia (DARA) (2,11).
Gráfica 1 - Leucemia Mielo - Monocítica Aguda. Respuesta al tratamiento. Supervivencia.
Gráfica 2- Leucemia Mielo - Monocítica Aguda. Supervivencia con diferentes tratamientos de mantenimiento.
Los esquemas de tratamiento con resultados más prometedores, son los de Mc. Credie y colaboradores del grupo del MD Anderson Hospital de Houston (14). La quimioterapia más la inmunoterapia administradas precoz y simultáneamente produjeron un 80% de remisión completa en un grupo de cuarenta y seis pacientes. La combinación quimioterapéutica consiste en el uso simultáneo de Oncovin, Adriamicina, Ara C y Prednisona (OAP) y la inmunoterapia en administración subcutánea de BCG.
A pesar de los adelantos en la obtención de remisión completa, la duración de esta es relativamente corta, manteniéndose el paciente asintomático solo por 8 a 12 meses.
El tiempo promedio de supervivencia cuando se obtiene remisión completa es de 12 meses. Las investigaciones están orientadas a prolongar la remisión completa y perseguir eventualmente la curación. La supervivencia más larga se ha conseguido con la administración de quimioterapia más inmunoterapia, preconizada por Mc Credie (14).
Los informes de Bodey (15) con administración de tratamiento tardío de intensificación brinda nuevas oportunidades para obtener una remisión prolongada y quizá una curación. Esta variedad de tratamiento consiste en la administración masiva de agentes quimioterapéuticos a los cuales, no hayan sido previamente expuestos, los pacientes con más de un año de supervivencia en remisión completa.
A. pesar de la carencia de elementos, para brindar medidas de soporte ideales, nuestros resultados son bastante similares a los resultados informados en la literatura médica: 54.5% de los pacientes alcanzaron una remisión completa con un promedio de supervivencia de 12.4 meses (Tabla 8).
Tabla 8 - Leucemia Mielo - Monocítica Aguda. Incidencia de remisión completa. Diferentes esquemas de tratamiento.
The results of treatment in 30 patients with Acute Myelomonocitic Leukemia, hospitalized in the Central Military Hospital of Bogota from 1973 to 1975, are revised.
Only 22 patients out of the 30 were selected in order to be treated. Complete remisión was obtained in 12 patients (54,5%) and partial remission in 4 (18.8%).
The cases whose ages were over 50 obtained a less satisfactory response to treatment. The average duration of life of those patients with complete remission was 12.4 months compared with 1.1 month average of life of those that were not subjected to any treatment or who did not respond to it. The average duration of complete remission was 8.1 months. Cytosine Arabinoside combined with Daunorubidomycin gave the most beneficial results.
1.Henderson, E.S. and Serpick, A.: The effect of combination drug therapy and prophylactic oral antibiotic treatment in adult acute Leukemia (abstract). Clin.Res. IS: 336, 1967.
2.Crowther, D., Bateman, C.J.T., Vartan, C.P., White House, J.M.A., Malpas, J.S. and Fairley, G.H.: Combination chemotherapy using LAsparaginase, Daunorubicin, Cytosine Arabinoside in adults with Acute Myelogenous Leukemia. Brit. Med. J. 4: 513, 1970.
3.Gee, T.S., Yu, K.P. and Clarkson, B.D.: Treatment of Adult Acute Leukemia with Arabinosyl, Cytosine and Thioguanine. Cancer 23: 1019, 1969.
4.Frei, E., Freireich, E.J., Gehan, E., Pinkel, D., Holland J.F., Selawry, O., Haurani, F., Spurr, C.L., Hayes, D.M., James, G.W., Rothberg, H., Soclee, D.B., Rundles, R.W., Wolman, I.J., Traggis, D.J., Copper, T., Gendel, B.R., Ebaugh; F. and Taylor, R.: Studies of sequential and combination antimetabolite therapy in acute Leukemia, 6 Mercaptopurine and Methotrexate. Blood 18: 431, 1961.
5.Vogles, W.R., Huguley, C.M, Jr. and Rundles, R.W.: Comparison of Methotrexate with 6 Mercaptopurine, Prednisone in the treatment of Acute Leukemia in Adults. Cancer 20: 1221, 1967.
6. Rodríguez, V., Hart, J.S., Freireich, E.J., Bodey, G.P., McCredie, K.B., Whitecar, J.P. and Coltman, C.A.: POMP combination chemoterapy of Adult Leukemia. Cancer 32: 69, 1973.
7. Henderson, E., Serpick, A., Leventhal, B. and Henry, P.: Cytosine Arabinoside infusions in adult and childhood Acute Myelogenous Leukemia. Proc. Amer. Ass. Cancer. Res. 9: 23,1968. 1968.
8.Grozea, P.N., Botomley, R.H., Shaw, M.T., Ta, H.,Chenes, R.E. and Condit, P.T.: The role of Cytosine Arabinoside maintenance in acute nonlymphoblastic Leukemia. Cancer 36: 855, 1976.
9.Ellison, R.R., Holland, J.F. and Weil, M.: Arabinosyl Cytosine: a useful agent in the treatment of acute leukemia in adults. Blood 32: 507, 1968.
10.Bodey, G.P., Freireich, E.J. and Monto, R.W.: Cytosine Arabinoside (NSC-63878) therapy for acute Leukemia in adults. Cancer Chemother. Rep. 53: 59, 1969.
11.Clarkson, B.D., Dowling, M.D., Gee, T.S. Cunningham, I.B. and Burchenal, J.H.: Treatment of Acute Leukemia in adults. Cancer 36: 775, 1975.
12.Weil, M., Glideweil, O.J. and Jacquillat, C.: Daunorubicin in the therapy of Acute Granulocytic Leukemia. Cancer Res. 33: 921, 1973.
13.Goldin, A., Sandberg, J.S. and Henderson, E.S.: The chemoterapy of human and animal Acute Leukemia. Cancer Chemoter. Rep. 55: 309, 1971.
14.Mc Credie, K.B., Bodey, G.P. Burgess, M.D., Guterman, J.U., Hester, J.P., Rodríguez,V., and Freireich, E.J.: The managment of Acute Leukemia in adults. Cancer Chemoterapy. Year Book Medical Publisher, Inc., 1975. p. 173.
15.Bodey, G.P., Freireich, E.J., Geham, E., McCredie, K.B., Rodríguez,V., Gutterman, J. and Burgess, A.: Late intensification therapy for acute Leukemia in Remision. J.A.M.A. 235: 1021, 1976.