Apuntes de la literatura biomédica
La diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
se caracteriza por resistencia a la
insulina, aumento de la producción
hepática de glucosa y trastorno
en la secreción de insulina
por el páncreas. Para el manejo
de la DM2 en pacientes con
sobrepeso se ha recomendado iniciar
con dieta, ejercicio y medicamentos
antihiperglicemiantes:
biguanidas o inhibidores de alfaglucosidasa.
Recientemente ha
sido lanzada al mercado una tercera
medicación antihiperglicémica:
la troglitazona, de la familia
de las tiazolidindionas. que
reducen la resistencia a la insulina
al parecer por un aumento de la
captación periférica de insulina.
En una segunda etapa y cuando
es necesario, se recomienda la
adición de sulfonilúreas.
La existencia de un nuevo medicamento
abre nuevas posibilidades,
tanto para su uso aislado
como para su uso en combinación,
puesto que con frecuencia
el paciente diabético tiene
respuesta pobre a un medicamento
aislado. Para conocer la
efectividad y seguridad de la
troglitazona se llevó a cabo un
estudio multicéntrico que compara
el resultado de agregar troglitazona
o placebo a la terapia
con insulina en pacientes con
DM2. En un experimento clínico
controlado se ingresaron 350
diabéticos entre los 18 y los 72
años, con diabetes de menos de
20 años de evolución, que recibieran
al menos 30 U de insulina
diarias y que tuvieran
glicemias superiores a 140 mg/
dL, una hemoglobina glicosilada
entre 8 y 12% y una concentración
de péptido C en ayunas
de al menos 0.8 nmol/dL
(capacidad secretoria residual
de insulina).
Se llevó a cabo una fase de tamizado
de dos semanas, un período
ciego con placebo de ocho
semanas y finalmente la fase doble
ciega, aleatorizada, de 26 semanas.
que comparaba la adición
de troglitazona ( 200 o 600
mg/día) contra la adición de
placebo al tratamiento. Todos los
pacientes recibieron iguales recomendaciones
de dieta, ejercicio
y cuidados. En todos los casos
las recomendaciones para
hacer cambios en la insulina fueron
iguales.
Los resultados basales y demográficos
fueron muy similares
para los grupos de comparación:
87% de los pacientes recibían
insulinas de acción intermedia o
corta, dos veces por día. 85%
cumplió la recomendación por lo
menos 24 de las 26 semanas planeadas.
314 pacientes de los 350
originales terminaron el estudio.
Los valores de hemoglobina
glicosilada, de glicemia en ayunas
y la dosis diaria de insulina
disminuyeron significativamente
en los grupos de troglitazona (alcanzaron
sus valores más bajos a
las 16 semanas para hemoglobina
glicosilada y a las cuatro a ocho
semanas para la glicemia) cuando
se los comparó con el grupo
de placebo (p<0,001), tanto en el
punto medio como al final del
estudio, y sin diferencias cuando
se tenían en cuenta edad o grupos
raciales o étnicos. En el grupo de
placebo no hubo cambio en la
glicemia, en la hemoglobina
glicosilada. ni en la dosis de
insulina que recibían los pacientes.
La hemoglobina glicosilada
disminuyó en promedio (medias
ajustadas) 0,8% en el grupo de
200 mg. 1,4% en el grupo de 600
mg y 0.1% en el grupo placebo.
Los niveles de glucosa sérica disminuyeron
en promedio (medias
ajustadas) 35 mg/dL en el grupo
de 200 mg. 49 mg/dL en el grupo
de 600 mg y 0,8 mg/dL en el
grupo placebo. Las dosis diarias
de insulina disminuyeron en promedio
( medias ajustadas) 11 unidades
en el grupo de 200 mg, 29
unidades en el grupo de 600 mg
y aumentaron en una unidad en
el grupo placebo.
El estudio mostró buena tolerancia
en los tres grupos: la
troglitazona fue bien tolerada en
las dos dosis evaluadas y se presentaron
reacciones adversas en
6% de los pacientes, en comparación
con 3% en el grupo de
placebo. Entre las reacciones adversas
ocurrieron casos de
hipoglicemia, que fueron más frecuentes
al comienzo de la terapia
con troglitazona y disminuyeron
a medida que era necesario ajustar
y disminuir la dosis de
insulina. También hubo algunos
efectos de disminución de
hematócrito y hemoglobina en
5% en los grupos de troglitazona.
Dos pacientes que recibían 200
mg/día de troglitazona. tres en el
grupo de 600/día de troglitazona
y tres en el grupo de placebo,
tuvieron elevaciones de las
aminotransferasas que fueron más
de tres veces el límite superior
del rango considerado normal. En
todos los casos volvieron a la normalidad;
la medicación de estudio
debió ser suspendida en cuatro
de los cinco pacientes que
recibían troglitazona.
Un paciente que recibía 200 mg/
día de troglitazona debió ser retirado
del estudio por un infarto
agudo del miocardio dos días
antes del inicio de la medicación
de estudio, así como seis
de los pacientes que recibían
600 mg/día de troglitazona (ictericia e hiperbilirrubinemia,
infarto del miocardio, enfermedad
arterial coronaria, insuficiencia
cardíaca congestiva, olvidos
y falta de concentración,
exacerbación de reflujo gastroesofágico)
y cinco de los pacientes
que recibían placebo (un
evento cerebrovascular, miopatía
metabólica, embarazo no
intencional, ataque isquémico
transitorio y exacerbación de
depresión).
En conclusión, la troglitazona
mostró disminuir tanto la
glicemia como los niveles de
hemoglobina glicosilada cuando
se agregó al tratamiento con
insulina en DM2, tanto en dosis
de 200, como de 600 mg/
día. También las dosis requeridas
de insulina disminuyeron
significativamente en ambos
grupos de troglitazona, mientras
que no hubo cambio de
significación estadística ni clínica
en el grupo de placebo. Si
bien la mayoría de reacciones
adversas pueden relacionarse
con la enfermedad de base, la
diabetes, quedan las anormalidades
en la función hepática,
que se controlaron con la suspensión
del medicamento. Este
efecto es ya bien conocido y
debe ser monitorizado. En un
estudio de Watkins y Whitcomb
se encontró que 48 pacientes
de los 2.510 que habían
recibido troglitazona hasta
el momento habían tenido
elevaciones de las aminotransferasas
por encima de tres veces
el valor superior de normalidad
(1,9%) en comparación
con solamente tres de 475 pacientes
que habían recibido
placebo (0,6%). Los cambios
fueron reversibles en todos los
pacientes, pero indican que
debe monitorizarse cercanamente
el paciente que recibe
troglitazone.
• Schwartz S, Raskin P, Fonseca V, Graveline JF. Effect of troglitazone in insulin-treated patients with type II Diabetes Mellitus. Ν Engl J Med 1998; 338: 861-866.
• Watkins PB. Whitcomb RW. Hepatic dysfunctio n associated with troglitazone. N Engl J Med 1998; 338: 916-917.
La utilización de filtros de vena
cava ha venido aumentando a
pesar de que la evidencia disponible
sobre su efectividad no es
sólida, por la ausencia de estudios
aleatorizados. Adicionalmente,
el uso de heparinas de
bajo peso molecular (HBP) ha
mostrado al menos la misma
efectividad que las heparinas regulares
(HR). Por esto los autores
quieren evaluar efectividad
y seguridad de estas dos intervenciones
en la profilaxis de
embolia pulmonar, en pacientes
con trombosis venosa profunda
proximal.
Se decidió realizar un experimento
clínico, que es el mejor
diseño para evaluar intervenciones.
Para la evaluación simultánea
se desarrolló un diseño
factorial de dos por dos, en el
que se prueba las cuatro intervenciones
al mismo tiempo (uso
contra desuso de filtro y HR contra
HBP).
En 44 centros en Francia se
evaluaron, entre septiembre de
1991 y febrero de 1995, 400
pacientes mayores de 18 años,
que habían sido hospitalizados
por trombosis venosa profunda
proximal aguda, confirmada
por venografía, con o sin
embolia pulmonar sintomática.
Fueron excluidos aquéllos que
tuvieran contraindicaciones
para la anticoagulación, los que
tenían historia de colocación
anterior de un filtro o historia
de falla en la terapia de anticoagulación;
también quienes hubieran
recibido dosis adecuadas
de un anticoagulante en las
últimas 48 horas, tuvieran indicación
de trombólisis, baja
expectativa de vida, alergia a
los yodados, trombofilia hereditaria,
falla renal o hepática,
embarazo o alta probabilidad
de no adherencia.
Luego del consentimiento informado
se aleatorizó a los pacientes
a recibir filtro o no y a recibir
HR (5.000 U en bolo y luego
500 U/kg por 8 a 12 días, ajustado
de acuerdo con el PTT) o
HBP (1 mg/kg por vía subcutánea
cada 12 horas por 8 a 12
días). La warfarina o el acenocoumarol
fueron iniciados al
cuarto día y mantenidos por al
menos tres meses.
El resultado principal evaluado
fue la aparición de embolia
pulmonar en los primeros 12 días
después de la aleatorización. Para
evaluarla se practicó una gammagrafía
de ventilación-perfusión
(V/Q) 48 horas después de ingreso
al estudio o una arteriografía
pulmonar si no había disponibilidad
de gammagrafía o cuando
los hallazgos de la gammagrafía
(V/Q) sugirieran la necesidad de
realizarla. Si durante los primeros
12 días se presentaba un cuadro
sugestivo de embolia pulmonar
se realizaba nuevamente una
gammagrafía (V/Q); si no se presentaban
síntomas entre los días
8 y 12 se realizaba gammagrafía
(V/Q). para detectar embolia
pulmonar asintomática. Adicionalmente se tomaron hemoglobina
y hematocrito dos veces por
semana para determinar la presencia
de sangrado.
Los desenlaces secundarios fueron
evaluados durante el penodo
de seguimiento de dos años,
en los que se exploraba la presencia
de embolia pulmonar
sintomática, recurrencia de la
trombosis venosa (cuando se sospechaba
se practicaba nueva
venografía), muerte, complicaciones
mayores de los filtros
(trombosis, erosión de la pared
de la cava, infección y migración)
o sangrado mayor (fatal o
que requiera: transfusión de dos
o más unidades de glóbulos rojos,
cirugía o suspensión de la
terapia).
De los 735 pacientes que cumplieron
los criterios de inclusión,
370 fueron excluidos por
múltiples razones. De los 400
pacientes elegibles, 200 fueron
asignados al grupo con filtro y
200 al de sin filtro, 195 a HB Ρ
y 205 a HR. La línea de base
de los pacientes fue similar en
los grupos: 197 pacientes tenían
embolia pulmonar al inicio
(145 sintomáticos), confirmados
por gammagrafía en
16% y por arteriografía en
84%. De los 200 pacientes asignados
a filtro, cuatro rehusaron
su aplicación o fue necesario
retirarlos por problemas de
funcionamiento; de los 200 pacientes
que fueron asignados
sin filtro, ocho recibieron filtro
por sangrado mayor o por
embolia pulmonar. Cuatro pacientes
de los que se habían
asignado a recibir HR recibieron
HBP. Al salir de la institución
91 % recibieron anticoagulación
oral y 8% recibieron HR
y en 1% no se aconsejó anticoagulación
por antecedentes de
sangrado mayor. El 94% recibió
anticoagulación por tres
meses y el 38% persistieron tomando
anticoagulación a los
dos años.
Al duodécimo día. dos pacientes
del grupo de filtro y nueve
del grupo de no filtro habían
desarrollado embolia pulmonar
(p=0,03). A los dos años se había
presentado embolia pulmonar
en seis pacientes del grupo
de filtro (una muerte) y en
12 pacientes del grupo sin filtro
(cinco muertes) (p=0.16). Se
presentó recurrencia de trombosis
venosa en 37 pacientes
del grupo con filtro y en 21 pacientes
del grupo sin filtro
(p=0,02).
La mortalidad en los primeros
12 días se presentó con cinco
pacientes del grupo con filtro y
en cinco pacientes del grupo sin
filtro. A los dos años, la mortalidad
fue del 21,6% en el grupo
de filtro y del 20.1 % en el grupo
de no filtro.
No hubo diferencias significativas
en sangrado mayor a los 12
días o a los dos años de seguimiento.
Al duodécimo día, tres pacientes
asignados a HBP y ocho de
los asignados a HR desarrollaron
embolia pulmonar (p=0,14).
A los tres meses, diez pacientes
asignados a HBP y 12 pacientes
asignados a HR desar
r o l l a r o n recurrencia del
tromboembolismo venoso y a
los dos años no hubo diferencias
significativas entre los dos
grupos.
En los primeros 12 días hubo
cuatro muertes en el grupo de
HBP y seis en el grupo de HR.
A los dos años, 20,6% de los
pacientes asignados a HBP habían
muerto, así como 21,1%
de los pacientes que recibían
HR. El sangrado se presentó en
3,6% de los pacientes con HBP
y en 3,9% de los de HR en los
primeros 12 días. A los tres
meses, diez pacientes presentaron
sangrado mayor en el grupo
de HBP y 11 en el otro grupo.
Se presentó trombocitopenia
en dos pacientes del grupo de
HBP y en cuatro de los pacientes
de HR en los primeros 12
días.
La interacción entre uso de filtro
y tipo de heparina, no tuvo
diferencias estadísticamente
importantes ni para el desenlace
primario, ni para el secundario.
Los autores concluyen que el
uso de HBP es igualmente efectivo
y seguro cuando se la compara
con la HR; en pacientes
de alto riesgo el beneficio inicial
del filtro de vena cava en
la prevención de embolia pulmonar
está opacado por el exceso
de recurrencia de la trombosis
venosa profunda proximal,
sin que se hayan mostrado diferencias en mortalidad
(Tabla 1).
Si tenemos en mente el número
necesario para tratar podemos
observar que el tratar 27 sujetos
con el filtro se obtendrá la prevención
de un caso de embolia
pulmonar en los primeros 12
días. Habrá una recurrencia de
trombosis venosa en los siguientes
dos años en un sujeto de
cada 11 tratados con el filtro.
• Décousus H, Leizorovicz A, Prent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients wit h proximal DEEP-VEI N thrombosis. New Engl Jour Med 1998: 338(7): 409-415.
Dres. Alvaro Ruiz Morales: Profesor Asociado, Darío Londoño Trujillo: Instructor. Departamento de Medicina Interna, Pontificia Universidad Javeriana. Santa Fe de Bogotá.