Trabajos Originales
Dres. Antonio Iglesias. Alvaro Sánchez: Profesores Asociados; Dr. Carlos Cañas: Residente de Reumatología; Dra. Cilia Rojas: Profesor Asistente; Dra. Yenny Amador: Estudiante de Bacteriología; Dr. César Jiménez: Residente de Reumatología; Dres. José Félix Restrepo, Federico Rondón: Profesores Asistentes: Dr. Mario Peña: Profesor Emérito y Titular. Unidad de Reumatología; Dr. Octavio Martínez: Profesor Asistente, Unidad de Hematología. Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Dr. Rafael Valle: Reumatólogo, Hospital Militar Central. Santa Fe de Bogotá.
Objetivo: conocer el rendimiento diagnóstico de varios marcadores bioquímicos utilizados para conocer la actividad de vasculitis, en la diferenciación entre vasculitis activa y vasculopatías no inflamatorias (VNI), con evento trombótico isquémico agudo.
Método: se estudiaron 79
sueros (57 de pacientes con
vasculitis activa y 22 con
VNI), para determinar el
factor reumatoideo (FR), la
proteína C reactiva (PCR),
los anticuerpos
anticitoplasmáticos del
neutrófilo clásicos (cANCA),
la molécula-1 de adhesión
intercelular (ICAM-1), la
molécula-1 de adhesión
celular vascular (VCAM-1),
selectinas Ε, Ρ y L,
interleuquina (IL)-2, IL-4,
IL-10 y el inferferón gamma
(INF-γ). Se realiza el análisis
de rendimiendo diagnóstico
de vasculitis frente a VNI de
cada una de las pruebas,
basados en el estudio de
razones de probabilidad
positivas ("Likelihood ratio
"positivo - LR+).
Resultados: los 57 casos de
vasculitis, 19 hombres (33,33%)
y 38 mujeres (66,6%),
cumplieron criterios del
Colegio Americano de
Reumatología (ACR), para la
clasificación de las vascultitis, y
criterios de actividad según el
puntaje de actividad de
vasculitis de Birmingham
(Birmingham Vasculitis
Activity Score, BVAS). La edad
promedio fue de 35,5 años con
una desviación estándar de 10,9
años. El factor reumatoideo fue
positivo en 13 pacientes con
vasculitis (22,8%), y en ningún
caso de VNI (p=0,015). La
PCR fue positiva en 34
pacientes con vasculitis (59,6%)
y en nueve casos con VNI
(41%) (Chi cuadrado de 2,25;
ρ = 0,1338). Los cANCAs
fueron positivos en nueve casos
de vasculitis (15,7 %)y en tres
(13,6%) VNI (Chi cuadrado de
0,06; ρ = 0,8111). Los LR (+) de
las otras pruebas para puntos
de corte de sus concentraciones
al nivel de percentil 75: para
ICAM-1: 7,75, VC AM-1:2,
selectina Ε: 1,8, selectinas Ρ: 1,
IL-2: 0,87, IL-4:1,08, IL-10:0,94
e INF-g: 1,08.
Conclusión: la ICAM-1 fue la
mejor prueba para
diferenciar vasculitis activa
de VNI con evento
isquémicotrombótico agudo.
Las enfermedades vasculares de carácter sistémico constituyen un grupo heterogéneo de procesos clínicopatológicos que afectan los vasos sanguíneos, que pueden ser debidas a una reacción inflamatoria que compromete las paredes de los vasos con necrosis fibrinoide, trombosis y con presencia o no de reacción granulomatosa, condición conocida como vasculitis; o ser secundaria a una lesión diferente del proceso inflamatorio clásico, en el cual se puede presentar un estímulo proliferativo del endotelio, la íntima o la muscular del vaso, con el desarrollo secundario de oclusión o trombosis, condición que denominamos vasculopatía no inflamatoria (VNI); en éstas seincluyen entre otras la ateroesclerosis, la vasculopatía secundaria a escleroderma o al síndrome antifosfolípido/cofactor.
Las vasculitis se pueden deber a
un proceso primario como la
arteritis de Takayasu, la poliarteritis
nodosa (PAN), la granulomatosis
de Wegener (GW), y
la enfermedad de Degos, o ser
secundaria a una serie de enfermedades
como el lupus eritematoso
sistémico (LES), la artritis
reumatoidea (AR), el síndrome
de Sjögren primario (SS), la enfermedad
mixta del tejido
conectivo; a la idiosincrasia ante
algunos medicamentos como
antibióticos, yoduros, anticonceptivos,
etc.: a infecciones como
las ocasionadas por la Pseudomonaa
aeruginosa, y los virus de
hepatitis Β o C; o a diversas
neoplasias (1). El daño vascular
puede presentarse en vénulas, capilares,
arteriolas o arterias de
mediano y gran calibre, produciéndose
manifestaciones clínicas
generales o locales, de acuerdo
con los órganos o sistemas
comprometidos. También influyen
en su presentación clínica la
extensión del proceso patológico,
la duración y los tratamientos.
El reconocimiento de estos
elementos, y su confirmación
con algunas pruebas paraclínicas
que incluyen los estudios
histopatológicos. permiten el
diagnóstico definitivo de cada
una de las entidades. El clínico
cuando tiene un diagnóstico definido
debe hacer un análisis que
le permita valorar el grado de
actividad en que se encuentra la
enfermedad y consecuentemente
definir el tratamiento. Para facilitar
este proceso y basándose
en los métodos utilizados el LES,
se han planteado varias propuestas
de criterios de actividad en
vasculitis, como son el índice de
daño por vasculitis nécrosante
sistémica (Systemic Necrotizing
Vasculitis Damage Index,
SNVDI) (2). y el BVAS (3). Estos
últimos criterios han sido validados
y empiezan a ser recomendados
y aplicados. La medición
de las sustancias que participan
en los procesos inflamatorios
y que son solubles en
la sangre, se han propuesto también
como posibles marcadores
de actividad de las vasculitis. En
el proceso inflamatorio autoinmune
participan entre otros elementos
bioquímicos, diversos tipos
de anticuerpos, complejos
inmunes, moléculas de adhesión,
citoquinas y factores de crecimiento,
algunos de los cuales son
solubles. Los principales marcadores
propuestos son: reactantes
de fase aguda, moléculas de adhesión,
citoquinas. cANCAs.
anticuerpos anticélula endotelial,
(AECAs) marcadores de activación
o daño endotelial. linfocitotoxina
y factor reumatoideo
(FR). Clásicamente los clínicos
hemos utilizado los "reactantes
de fase aguda" (ejemplo: fibrinógeno,
proteína C reactiva -
PCR- y haptoglobina). los cuales
se aumentan en gran variedad
de procesos inflamatorios,
infecciosos, neoplásicos o
traumáticos. El incremento de la
producción de tales proteínas o
su expresión en pruebas de laboratorio
como la velocidad de
sedimentación globular (VSG),
a menudo han sido utilizadas
como medidores de la actividad
de las enfermedades. Tales marcadores
tienen el inconveniente
de la carencia de especificidad y
sensibilidad. Esta situación se
encuentra especialmente en las
vasculitis, donde la VSG ha presentado
discordancia con el grado
de actividad en más de 20%
de los pacientes con GW (4), y
20 a 48% con polimialgia reumática/
arteritis de células gigantes
(5-7). Cada vez se informan
más casos de polimialgia con
VSG normal. También se puede
presentar una VSG normal en
14 a 56% de los casos de arteritis
de Takayasu (8, 9). Los niveles
de cANCAs y de FR son específicos.
pero tienen el inconveniente
de que en muy pocos pacientes
son positivos y no son útiles
universalmente. Los marcadores
más específicos y sensibles parecen
ser las moléculas de adhesión
solubles, cuyos niveles podrían
reflejar mejor el grado de
actividad de las vasculitis.
En cuanto a los estudios de los
marcadores bioquímicos en las
VNI, se han limitado al conocimiento
patogénico de dichas enfermedades.
Por ejemplo, se
acepta la importancia
patogénica de ciertas moléculas
de adhesión y citoquinas en
la génesis de la ateroesclerosis
(10-11), y posiblemente en el
síndrome antifosfolípido (12).
Estos estudios básicamente buscan
la expresión de las moléculas
a nivel local (13). Menos
estudiadas han sido estas moléculas
a nivel periférico, aunque
se sabe que sus niveles pueden
elevarse en casos avanzados y
con compromiso agudo o extenso
(14).
En muchas ocasiones es difícil
diferenciar una vasculitis activa
de un fenómeno trombótico
isquémico secundario a una VNI.
Aplicando los conocimientos
antes anotados decidimos realizar
el presente estudio con el fin
de conocer el rendimiento diagnóstico
de diferentes marcadores
bioquímicos (en particular
algunas moléculas de adhesión y citoquinas solubles), para diferenciar
de vasculitis la VNI en
fase activa.
Diseño del estudio. Se diseñó un
estudio de tipo transversal, con
objetivos descriptivos y analíticos.
La inclusión de los pacientes
en el estudio se realizó mediante
criterios de conveniencia,
seleccionando pacientes con
diagnóstico clínico de vasculitis
activa según las normas diagnósticas
del ACR (15) para las
diferentes entidades nosológicas,
y criterios de actividad del
BVAS (3). Igualmente se seleccionaron
pacientes con sumatoria
de eventos clínicos y hallazgos
paraclínicos que en forma
directa o inferencial hicieran
el diagnóstico de VNI, así:
-Ateroesclerosis: pacientes hospitalizados
con evento isquémico
trombótico cerebral, coronario o
vascular periférico, documentados
por estudios imagenológicos
y confirmados con arteriografía.
-Síndrome antifosfolípido primario
con evento trombótico agudo,
documentado según criterios
de Alarcón-Segovia (16). sin criterios
de exclusión para
síndrome antifosfolípido primario
(17).
Esclerosis sistémica progresiva,
variedad limitada (CREST) con
evento isquémico reciente en
dedos.
Los pacientes fueron distribuidos
en dos grupos dependiendo
de la etiología inflamatoria (vasculitis
- casos), y no inflamatoria
(VNI - no casos).
Marcadores bioquímicos de inflamación.
A cada paciente en ambos grupos se le efectuaron determinaciones únicas en sangre venosa total de VCAM-1, ICAM-1, selectina E, selectina P, selectina L, IL-2, IL-4, IL-10 e IFN-#; empleando reactivos comerciales, y técnicas convencionales. Además, se efectuaron determinaciones cualitativas de cANCAs, PCR y FR, dada su connotación biológica como marcador inespecífico de actividad de las vasculitis. El FR y la PCR se determinaron por turbidimetría con reactivos y equipo Behring Turbitimer versión TT3.0. Se consideran positivos niveles por encima de 40 UI/cc para FR y de 0.5 mg/dL para PCR. Los cANCAs se determinaron por inmunofluorescencia indirecta, utilizando como sustrato polimorfonucleares (PMN) fijados con etanol, y se clasifican los pacientes según sean positivos o negativos, sin tener en cuenta niveles, dado que nos interesa solamente conocer si se trata de un paciente "cANCA positivo" o no, es decir, si se encuentra bajo los efectos patogénicos del fenómeno autoinmune o no. Las moléculas de adhesión y las citoquinas se determinaron en suero por Elisa de R6D systems, en el cual cada poso contiene un anticuerpo murino monoclonal específico para VCAM-1, ICAM-1, selectina E, selectina P, selectina L, IL-2, IL-4, IL-10 e IFN-g. Se diluyen las muestras, y luego de su incubación se le adiciona el conjugado; posteriormente se aplica el sustrato y por último la solución "stop". Se lee en un lector para microelisa Microlab BP 60 densidad óptica de 450 nm y con una corrección de 600 nm. Se consideran niveles elevados los que tienen una concentración mayor de los "puntos de corte convencional": 337 ng/mL para ICAM-1, 2103 ng/dL para VC AM-1,71,8 ng/mL para E-selectina, 113 ng/ mL para P-selectina, 1058 ng/ mL para L-selectina, 31,2 pg/ mL para IL-2, 31,2 pg/mL para IL-4, 7,8 pg/mL para IL-10 y 15,6 pg/mL para IFN-g.
Métodos estadísticos
Se empleó estadística descriptiva
para variables numéricas continuas,
informándose la media y
la desviación estándar. Para la
descripción de variables nominales
y ordinales se informan
porcentajes y frecuencia modal.
La correlación de variables dicotómicas
entre grupos se realizó
mediante Chi cuadrado, empleando
la prueba de Fisher exacto
o la corrección de Yates si la
situación lo ameritaba. Se establecieron
cuatro rangos para
cada variable numérica continua,
tomando como valor superior de
cada intervalo, los percentiles 25,
50 y 75, en las diferentes distribuciones.
En los casos en que
no se contó con una distribución
por percentiles se consideraron
puntos de corte convencionales
dicotómicos para normalidad, o
bien a nivel del percentil 50.
La sensibilidad y especificidad
de las pruebas de laboratorio
como las empleadas en este estudio
están determinadas por
comparaciones de poblaciones
altamente seleccionadas, "idealizadas",
en las que la presencia
o ausencia de enfermedad se conocen
con certeza. En la práctica,
sin embargo, cuando una
prueba se aplica en condiciones
más reales, las variaciones de
las características clínicas, severidad
de la enfermedad y métodos
de ejecución de las pruebas
pueden afectar los estimados de sensibilidad y especificidad de
las pruebas. Por esta razón, la
sensibilidad y especificidad de
las pruebas diagnósticas, no son
suficientes para tomar una decisión
cuando se está frente a un
paciente con un resultado de una
prueba. Falta involucrar en él los
resultados del examen físico y
de otros exámenes que podamos
tener. Este complejo de información
constituye lo que se llama
la probabilidad preprueba de
tener la enfermedad. Los LR son
la mejor aproximación a la integración
de la información en la
interpretación de los resultados
de pruebas diagnósticas. Este
empleo de los likelihood ratio
representa su principal ventaja
sobre los conceptos de sensibilidad
y especificidad cuando se
elaboran decisiones clínicas. Por
estas razones, la evaluación del
rendimiento diagnóstico de las
diferentes pruebas que son variables
continuas se realizó mediante
el cálculo de la razón de
probabilidades positivas o LR+,
para diferentes intervalos de una
misma variable (18).
Para la muestra de 79 pacientes,
estimando que la sensibilidad del
análisis clínico en la diferenciación
diagnóstica de vasculitis y
VNI es de 80%, y asumiendo
como clínicamente importante
una sensibilidad de los diferentes
marcadores bioquímicos de
inflamación mayor o igual a
60%, el poder del estudio es de
90%, para un error alfa de dos
colas de 0,05 (19).
Se investigaron 57 pacientes con vasculitis y 22 con VNI. cuya distribución de frecuencias por enfermedad específica, edad y sexo, se muestran en la Tabla 1. La determinación de actividad del grupo con vasculitis mostró una frecuencia modal del índice Β VAS de actividad de 15.
El FR fue positivo en 13 pacientes
con vasculitis (22,8%), y negativo
en todos los pacientes con
VNI, lo cual le da valor significativo
para el diagnóstico diferencial.
El valor de Ρ de la prueba
de Fisher exacto de dos colas
fue 0,015. La PCR fue positiva
en 34 pacientes con vasculitis
(59,6%) y en nueve casos con
VNI (41%), y por esto no tiene
valor para diferenciar los dos
grupos de enfermedad vascular
(Chi cuadrado de 2,25 y valor
de ρ = 0,1338). Los cANCAs
fueron positivos en nueve casos
de vasculitis (15,7%)y en tres
(13,6%) con VNI, sin demostrar
tampoco valor en el diagnóstico
diferencial (Chi cuadrado de 0,06
y un valor de ρ = 0,8111.
En cuanto a la ICAM-1, utilizando el punto de corte convencional (337 ng/mL), se presentaron títulos anormales en 51 pacientes (89,5%) con vasculitis y 16 con VNI (72,7%). Un punto de corte de 527 ng/mL determinó una razón de probabilidad positiva. (Tabla 2). La VCAM-1, fue anormalmente alta en 28 pacientes (49%) con vasculitis y en cinco con VNI (22,7%), utilizando el punto de corte convencional (2103 ng/dL). Haciendo dicho corte a nivel de 2651 ng/dL, presentó una razón de probabilidad positiva (Tabla 2). Los niveles de selectina-E utilizando el punto de corte convencional (71,8 ng/mL), fueron anormalmente altos en 31 casos (54.4%) con vasculitis y en siete con VNI (31,8%). Un punto de corte en 111 ng/mL determinó una razón de probabilidad positiva (Tabla 2). Utilizando el punto de corte convencional (113 ng/ mL), se presentaron títulos anormales de selectina-P en 22 pacientes (38,6%) con vasculitis y en nueve con VNI (40,9%). Un punto de corte en percentiles 25, 50,75, no demostró una razón deprobabilidad eficiente (Tabla 2). La selectina L estuvo elevada por encima de niveles dados por el corte convencional de 1058 ng/mL, en 35 casos con vasculitis (61,4%) y en siete con VNI (31,8%). Con un punto de corte en 1601 ng/mL) la razón de probabilidad se muestra en la Tabla 2.
En cuanto a las citoquinas, no se encontró diferencia significativa entre los niveles presentados por las vasculitis y las VNI, utilizando tanto el punto de corte convencional como a nivel del percentil 50. Las razones de probabilidad positivas se presentan en la Tabla 3.
Discusión
La participación de diversas moléculas de adhesión, citoquinas y de anticuerpos como los cANCAs en el desarrollo de diversas vasculopatías está bien documentada (20-35). La medición de dichas sustancias tanto a nivel local como periférico ha motivado múltiples estudios para el entendimiento fisiopatológico de estas enfermedades. En los últimos años dichas mediciones en sangre se han empezado a plantear como indicadores de actividad. En el presente estudio se demuestra una utilidad adicional de estos marcadores, que es la diferenciación entre la patología vascular inflamatoria como son las vasculitis en estado de actividad, de la no inflamatoria como son los casos de ateroesclerosis, la esclerosis sitémica o el síndrome antifosfolípido con eventos isquemicotrombóticos agudos. En este sentido, encontramos que marcadores bioquímicos como el factor reumatoideo, la ICAM-1, la VCAM-1 y selectina L sirven para este propósito.
Los niveles de FR pueden ser
útiles para medir el grado de actividad
de las vasculitis que son
positivas para este factor
("vasculitis seropositivas"), limitándose
en este sentido su uso
en los casos de vasculitis
"seronegativos" (36). No obstante
esta prueba en el presente trabajo
demostró tener utilidad adicional
para la diferenciación de
vasculitis y VNI. La prevalencia
de vasculitis seropositiva fue de
22,8%. La PCR, dada su poca
especificidad, pierde valor para
conocer el grado de actividad de
las vasculitis. Tampoco demostró
utilidad en la diferenciación
de los dos grupos de patologías
que analizamos. En cuanto a los
cANCAs, presentan una situación
parecida a la del FR; se
limita para esos casos de
vasculitis "ANCAs positivas".
Estos anticuerpos han mostrado
utilidad como marcadores de actividad
en GW, y sus títulos se
correlacionan con el grado de
compromiso, siendo muy sensible
para indicar el compromiso
renal (37). Se ha informado, por
ejemplo, que sus títulos descienden
rápidamente la respuesta al tratamiento con ciclofosfamida.
y su presencia puede indicarnos
la necesidad de utilizar el medicamento
(38). Igualmente los
cANCAs han servido de índice
de actividad en poliangiítis microscópica,
Churg-Strauss y
vasculitis inducidas por medicamentos
(39). Sin embargo, cuando
nosotros intentamos diferenciar
las vasculitis de las VNI no
mostraron valor diagnóstico.
En la literatura médica existen
muchas referencias en cuanto a la
utilización de moléculas de adhesión
para definir grado de actividad
de vasculitis. La selectina-E
se incrementa a nivel sanguíneo
en casos de PAN (40), enfermedad
de Kawasaki (41), y arteritis
de células gigantes fase activa
(42), sin encontrarse correlación
con actividad en GW (43),
vasculitis reumatoidea (44) y
vasculitis lúpica (45). En nuestro
estudio la encontramos elevada
significativamente tanto en las
vasculitis como las VNI, y sin valor
para la diferenciación entre los
dos grupos. Las selectinas Ρ y L
han sido menos estudiadas como
indicadores de actividad; sin embargo,
las hemos incluido en nuestro
estudio, siendo la selectina-L
la única que sirvió para la diferenciación
entre vasculitis y
vasculopatía no inflamatoria (LR
(+) de 3.11), para un punto de
corte de 1601 ng/mL.
Las ICAM-1 y VCAM-1 han demostrado
valor en la evaluación
de la actividad de la GW (46-48);
sin embargo, en un estudio no se
encontró correlación con la
VCAM-1 (47). La VCAM-1 parece
ser buen parámetro de actividad
en pacientes con LES, mas
no la ICAM-1(45). Los niveles
de ICAM-1 se elevan en vasculitis
reumatoidea (44, 49). En el presente
estudio la ICAM-1 demostró
ser el marcador más importante
para la diferenciación entre
vasculitis y VNI, con una razón
de probabilidad buena a favor de
las vasculitis, cuando utilizamos
niveles de referencia superiores a
527 ng/ml con un LR(+) de 7,75.
La VCAM-1 demostró una utilidad
mucho más discreta (LR (+)
de 2), a partir de un punto de
corte de 2651 ng/dL.
Con respecto a las citoquinas tenemos
que los niveles de IL-2,
receptor de IL-2 y alfa-interferón
se han notado elevadas en pacientes
con GW, y se postula su
posible papel como marcador de
actividad (50, 51). Igualmente en
la PAN se ha informado que el
alfainterferón y la IL-2 se elevan
en fase activa y disminuyen con
tratamiento efectivo (51). Otros
posibles marcadores podrían ser
el TNF-alfa, La IL-1-beta y el
INF, aunque sus niveles se elevan
en forma discreta en las fases
activas de las vasculitis (51). En
la enfermedad de Kawasaki se
han estudiado la IL-1, el TNFalfa,
la IL-6 y el gama interferon
(52,53 ), y en la arteritis temporal
el TNF-alfa y la IL-6 (54). En el
presente estudio se analizó la utilidad
para el diagnóstico diferencial
de IL-2. IL-4, IL-10 y el INF-
γ, las cuales no fueron útiles para
la diferenciación entre vasculitis
y VNI.
En conclusión, la ICAM-1 fue la
mejor prueba para diagnóstico
diferencial de vasculitis y VNI,
seguida por el factor reumatoideo
y la selectina L. En mucho menor
grado fueron útiles la VCAM-
1 y la selectina E. No encontramos
utilidad en la PCR, los
cANCAs y las citoquinas IL-2.
IL-4. IL-10 y el INF-g. Estos hallazgos
son importantes, dado que
se presenta una herramienta
diagnóstica útil para el clínico.
cuando necesita una orientación
para aclarar si un fenómeno
isquémico es secundario a un proceso
vasculítico o a uno de carácter
no inflamatorio.
Objetives: To find out the diagnostic value of biochemical markers used in the diagnosis of clinical activity of vasculitis syndromes, between active vasculitides and other non inflammatory events such as atherosclerosis, those related to scleroderma and antiphospholipid syndrome or acute thrombosis.
Methods: A descriptive and
analytical study was performed
in the study of 79 serum samples
(57 active vasculitis and 22 non
inflammatory) and determined
rheumatoid factor, C-reactive
protein anticyplasmatic antibodies
against neutrophils Anca,
the intercellular adhesion
molecule (ICAM-1, vascular cell
adhesion molecule VCAM -1,
selectines EP and L, interleukin
IL-2 , 4 and 10 and gamma
interferon. The analysis of
diagnostic value is performed
using likelihood ratios measurim
and comparing with reference
values and using percentiles 25,
50 and 75.
Results: The 57 cases of vasculitis,
19 males and 38 females
fulfilled criteria according to the
College of Rheumatology and
activity criteria according to the
Birmingham vasculitis Activity
Score (BVAS). The modal
frequency was 15. Average age
35.5 with a standard deviation of
10.9 years. The 22 cases in which
there were no vasculitic activity
were 3 men, 19 women who
suffered ischemic events related
to atherosclerosis (10 patients),antiphospholipid syndrome in 10
and Crest for 2 patients. Rheumatoid
factor was positive in 13
patients with vasculitis (59.6%)
and in 9 cases or 41% in the non
inflammatory cases. Chi aquare
2.25 Ρ = 0.1338. Ancas were
positive in 9 cases of vasculitis
15.7% vs 3 or 13.6% Chi square
0.006. Ρ - 0.8111. The positive
likelihood ratios for the other tests
were in percentiles: ICAM-1
7.75, VCAM-1 2, selectine E 1.8,
selectines Ρ 1, IL2 0.87, IL4 1.08,
IL 10 0.94 and interferon 1.08.
Conclusions: ICAM-1 was the
best test in the differentation
between active vasculitis versus
non inflammatory events.
Following in order of importance,
the presence of rheumatoid
factor, VACAM-1, selectines
Ε and L. There was no
significant value for C reactive
protein, ANCAS, or the other
citokines and gamma interferon.
1. Iglesias A, Salazar M, Egea E, Vásquez G, Valle R. Análisis histórico de las vasculitis, su clasificació n y propuest a para su entendimiento. Biomédica 1993; 13: 32-56.
2 . Abu-Shakra M , Smythe H , Lewtas J. Badley E, Weber D, Keystone E. Outcome of polyarteritis nodosa and ChurgStrauss syndrome. An analysis of twentyfive patients. Arthritis Rheum 1994; 37: 1798-1803.
3 . Luqmani RA. Bacon PA, Moots RJ, Janssen BA, Pall A, Emer y P, Savage C, Adu D. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vascultitis. QJM 1994; 87: 671-678.
4. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener's granulomatosis: analysis of 158 patients . Ann Intern Med 1992; 116:488-498.
5. Ellis ME , Ralston S. ESR in the diagnosis and management of polymyalgia reumatica/giant arteritis syndrome. Ann Rheum Dis 1993; 42: 168-170.
6. Kyle V, Hazelman BL. Treatment of polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis. D. Relation between steroid dose and steroid associated diseases. Ann Rheum Dis 1989; 48: 662-666.
7. Wilke WS, Hoffman GS. Treatment of glucocorticoid-resistent giant cell arteritis. Rheum Dis Clin North Am 1995; 21: 59-71.
8. Cañas CA, Jiménez CA. Ramírez LA, et al. Arteritis de Takayasu en Colombia. Acta Med Col 1997; 22: 85-92.
9. Kerr GS, Hallahan CW, et al. Takayasu' s arteritis. Ann Intern Med 1994; 120: 919-929.
10. Oemar BS, Yang Z, Luscher TF . Molecular and cellular mechanism of aterosclerosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995; 4: 82-91.
11. Stemme S, Hansson GK. Immune mechanism in atherogenesis. Ann Med 1994; 26: 141-146.
12. Simantov R, Lo SK, Gharavi A , Sammaritano LR , Salmon JE. Silverstein RL . Antiphospholipid antibodies activate vascular endothelial cells. Lupus 1996; 5: 440-441.
13. Bilato C, Crow MT. Atherosclerosis and the vascular biology of aging. Aging 1996; 8: 221-234.
14. Blann AD, McCollu m CN. Circulating endothelial cell/leukocytes adhesion moléculas in atherosclerosis. Thromb Haemost 1994: 72:151-154.
15. The American College of Rheumatology-1990 criteria for the classification of vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33:1065-1136.
16. Alarcón-Segovia D, Deleze M, Oria CV, et al. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 500 consécutives patients. Medicine 1989: 68: 353-365.
17. Piette JC, Wechsler Β, Frances C, Godeau P. Systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome: reflections about the relevance of ARA criteria. J Rheumatol 1992; 19: 1835-1837.
18. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. The interpretation of diagnostic data. In: Sackett DL. Haynes RB. Guyatt GH. Tugwell P. eds. Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. Boston Little, Brown and Company. 1991; 69-152.
19. Arkin CF, Wachtel MS. How many patients are necessary to assess test performance? JAMA 1990; 263: 275-278.
20. Noronha IL, Kruger C, Andrassy Κ, Ritz Ε, Waldherr R. In situ production of TNFalfa; IL 1-beta and IL-2R in ANCApositive glomerulonephritis. Kidney Int 1993; 43: 582-692.
21 . Wayand C, Hicok KC, Hunder GG, Goronzy JJ. Tissue cytokine patterns in patients with polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Ann Intern Med 1994;
22. Mantovani A, Dejana E. Cytokines as communication signal between leucocytes and endothelial cells. Immunol Today 1989; 10: 370-375.
23. Leung DYM, Kurt-Jones E, Newburger JW, Cotran RS, Burns JC, Pober JS. Endothelial cell activation and increased interleukin-1 secretion in the pathogenesis of acute Kawasaki disease. Lancet 1990; 339: 1298-1302.
24. Mantovani A, Bussolino F, Dejana E. Cytokine regulation of endothelial cell function. Faseb J 1992; 6: 2591-2599.
25. Gross WL, Hauschild S, Mistry N. The clinical relevance of ANCA in vasculitis. Clin Exp Immunol 1993: 93 (suppl 7-ll .
26. Jennete JC, Wilkman AS, Falk RJ. Antineutrophil cytoplasmatic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis. Am J Pathol 1989; 135: 921-930.
27. Takizawa M. Clinical significance of antineutrophil cytoplasmic antibody and pathogenetic role of adhesion molecules for Wegener' s granulomatosis . (Abstract Medline) Hokkaido Igaku Zasshi 1996; 71: 517-529.
28. Csemok E, Ernst M, Schmitt W, Baiston DF, Gross WL. Activated neutrophils express protenase 3 on their plasma membrane in vitro and in vivo. Clin Exp Immunol 1994; 95: 244-250.
29. Kallenberg CGM, Brouwer E, Mulder AHL, Stegeman CA, Weening JJ, Cohen Tervaert JW. ANCA-pathophysiology revisited. Clin Exp Immunol 1995; 100: 1-3.
30. Falk RJ, Tarell RS, Charles LA, J ennette JC. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies induc e neutrophils to degranulate and produce oxygen radicals in vitro. Proc Nat Acad Sci USA 1990; 87: 4115-4119.
31. Brouwer E, Stegeman CA, Huitema MG, Limburg PC, Kallenberg CGM. Τ cell reactivity to proteinase 3 and myeloperoxidase in patients with Wegenerus granulomatosis. Clin Exp Immunol 1994; 98: 448-453.
32. Mayet WJ, Meyer zum Buchenfelde KH. Antibodies to proteinase 3 increase adhesion of neutrophils to human endothelial cells. Clin Exp Immunol 1993. 94: 440-446.
33. Berger SP, Sellen MAJ, Hiemstra PS. H eemskerk E, Van der Woude FJ, Daha MR. The neutrophil enzymes proteinase 3 and elastase enhance the production of IL-8 by endothelial cells in culture. Clin ExpImmunol 1995; lll(suppl): 35.
34. Mayet WJ. Schwarting A, Mayer zum Buchenfelde KH. Cytotoxic effects of antibodies to proteinase 3 (cANCA) on human endothelial cells. Clin Exp Immunol 1994: 97: 458-465.
35. Ballieux BEPB, Hiemstra PS, KlarMohamad N, et al. Detachment and cytolysis of human endothelial cells by proteinase 3. Eur J Immunol 1994; 24: 3211-3215.
36. Jodo S, Atsumi T, Takeda T, et al. The association of disease activity of rheumatoid factor positive vasculitis and the level of rheumatoid factor. (Abstract Medline) Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 1995; 18: 272-281.
37. Cohen Tervaert JW, van der Woude FJ, Fauci, et al. Association between active Wegener's granulomatosis and cytoplasmatic antibodies. Arch Intern Med 1989; 149: 2461-2465.
38. Reinhold-Keller E, Kekow J, et al. Influence of disease manifestation and antineutrophil cytoplamatic antibody titer on the response to pulse cyclophosphamide therapy in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum; 37:919-924.
39. Jennette JC, Fal k RJ , Wilkman AS. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies a serologic marker for vasculitides. Ann Acad Med Singapur 1995; 24: 248-253.
40. Coll-Vinent B, Cid MC , Gra u JM , et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1, E-selectin, and L-selectin in polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1995; 38 (suppl): S156.
41. Kim DS, Lee Ky. Serum soluble E-selectin levels in Kawasak i disease . Scand J Rheumatol 1994; 23: 283-286.
42. Gearin g AJH , Newma n W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol Today 1993; 14: 506-512.
43. Mrowka C, Sieberth HG . Detection of circulating adhesion molecules ICAM-1. VCAM-1 and E-selectin in Wegener's granulomatosis, systemic lupus erythematosus and chronic renal failure. Clin Nephrol 1995; 5: 288-296.
44. Vosluyl AE, Martin S, Melchers I, Zwinderman AH, Weichselbraun I, Breedveld FC. Levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 and -3 but no circulating endothelial leucocyte adhesion molecule are increased in patient with rheumatoid vasculitis. Br J Rheumatol 1995; 34: 311-315.
45. Janssen BA, Luqmani RA, Ordo n C, et al. Correlation of blood levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 with disease activity in systemic lupus erythematosus and vasculitis. Br J Rheumatol 1994; 33: 1112-1116.
46. Stegeman CA, Cohen JW , Huitema MG, de Jon g PE, Kallenberg CGM. Serum levels of soluble adhesion molecules intercellular adhesion molecule 1, vascular cell adhesion molecule 1 and E-selectin impatients with Wegener's granulomatosis. Relationship to disease activity and relevance during follow-up. Arthritis Rheum 1994; 37: 1228-1235.
47. Mrowka C, Sieberth HG. Circulating adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin in systemic vasculitis: marked differences between Wegener's granulomatosis and systemic lupus erythematosus. Clin Invest 1994; 72: 762-768.
48. Rastaldi MP, Ferrario F, Tunesi S, Yang L, D'Amic o G. Intraglomerular and interstitial leukocyte infiltration, adhesion molecules, and interleukin-1 alpha expression in 15 cases of antineutrophil cytoplasmicautoantibody-associated renal vasculitis. Am J Kidney Dis 1996 27: 48-57.
49. Blann AD, Henick A, Jayson MIV. Altered levels of soluble adhesion molecule in rheumatoid arthritis, vasculitis and systemic sclerosis. Br J Rheumatol 1995; 34: 814-819.
50. Schmitt WH , Heesen C, Cserno kE. Rautman n A, Gros s WL. Elevated serum levels of soluble interleukinreceptor in patients with Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1992; 35: 1088-1096.
51. Grau GE , Roux Lombard P, Gyster C, Lambert PH, Dayer JM, Guillevin L. Serum cytokines changes in systemic vasculitis. Immunology 1989; 68: 196-198.
52. Leung DY. The potential role of citokinemediated vascular endothelial activation in the pathogenesi s of Kawasaki disease. Acta Pediatr Jpn 1991; 33: 739-744.
53. Nonoyama S. Immunological abnormalities and endothelial cell injury in Kawasaki disease. Acta Pediatr Jpn 1991; 33: 752-755.
54. Roche EN , Fulbright JW, Wagner AD, Hunder GG, Gorony JJ , Weyand CM . Correlation of interleukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Arthritis Rheum 1993-36: 1288-1294.