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Dres. Carlos Alberto Cañas y César Jiménez.: Residentes de Reumatología; Dres. José Félix Restrepo y Federico Rondón.: Profesores Asistentes: Dr. Mario Peña.: Profesor Emérito y Titular; Dra. Cilia Rojas.: Profesor Asistente. Dr. .Antonio Iglesias.: Profesor Asociado, Unidad de Reumatología. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Dr. Rafael Valle,: Unidad de Reumatología, Hospital Militar Central, Santafé de Bogotá.
Objetivo: realizar una revisión de la literatura reciente con repecto a la utilidad de marcadores de actividad de las vasculitis. Fuente de datos: se realizó una búsqueda en la base de datos Medline (1989 a 1996), que comprendía tópicos relacionados con criterios de actividad clínica y de laboratorio de las vasculitis, además de los estudios que se han adelantado con respecto a las moléculas de adhesión, las citoquinas, los ANCAs, los anticuerpos anti-célula endotelial, el factor reumatoideo, la proteína C reactiva y los marcadores de daño endotelial en lo que respecta a su participación patogénica y su posible aplicabilidad clínica.
Selección del estudio: se estudiaron 450 resúmenes, de los cuales 90 informaban sobre tópicos relacionados con el tema.
Extracción de los datos: los artículos se clasificaron de acuerdo con sus objetivos y estrategias de ejecución, según se trataran de revisiones, artículos originales o informes de casos. Recopilamos y analizamos los artículos originales y luego elaboramos la revisión, los resúmenes y las conclusiones.
Síntesis de datos: los estudios recientes con respecto a los niveles séricos de moléculas de adhesión, citoquinas y diversos autoanticuerpos, que permiten entender la patogénesis de las vasculitis, también hacen plantear al clínico y a los investigadores su posible utilidad como elementos clasificatorios de diagnóstico, actividad y daño, en una forma más precisa, con un enfoque creíble, estandarizado, reproducible y de fácil ejecución.
Conclusión: los criterios de actividad y daño de las vasculitis, son elementos que facilitan la labor del médico que trata este tipo de pacientes, dado que le permiten definir el tipo y grado de inmunosupresión, la diferenciación de recaídas y de reacciones adversas medicamentosas o infecciones concomitantes. También son útiles al investigador que evalúa las respuestas de medicamentos o los aspectos biológicos y bioquímicos de estas enfermedades.
Las vasculitis sistémicas
constituyen
un grupo heterogéneo
de procesos clínico-patológicos
caracterizados por inflamación
y daño de vasos sanguíneos
(vénulas, capilares, arteriolas de
mediano y gran calibre), que producen
manifestaciones clínicas
generales, o locales de acuerdo
con los órganos o sistemas comprometidos
por la necrosis o las
trombosis secundarias.
Pueden corresponder a un proceso
primario como la arteritis
de Takayasu, la poliarteritis nodosa
(PAN), la granulomatosis
de Wegener (GW), la enfermedad
de Degos, o ser secundaria a
una serie de enfermedades como
el lupus eritematoso sistémico
(LES), la artritis reumatoidea
(AR), el síndrome de Sjögren primario,
la enfermedad mixta del
tejido conectivo; a la idiosincrasia
ante algunos medicamentos como
los antibióticos, los yoduros, los
anticonceptivos, etc.; a infecciones
como las ocasionadas por la
Pseudomelia aeruginosa, los virus
de las hepatitis Β o C; o a
diversas neoplasias (1).
El cuadro clínico de las vasculitis depende del tipo de vaso comprometido (pequeño, mediano o gran calibre), de los órganos o sistemas afectados, de la extensión del proceso patológico, del tiempo de duración y de los tratamientos recibidos. El reconocimiento de éstos elementos, su confirmación con algunas pruebas paraclínicas, permiten el diagnóstico definitivo de cada una de las entidades. Para facilitar este proceso el Colegio Americano de Reumatología en 1990 definió los criterios clasificatorios para las vasculitis primarias (2).
El clínico que ya tiene un diagnóstico
definido debe hacer entonces
un análisis que le permita
plantear el tipo de tratamiento
que debe indicar, así como definir
un pronóstico. En este punto
hace unos cinco años nació la
inquietud de realizar criterios
para la valoración de los estados
de actividad y de daño de las
vasculitis por parte de la comunidad
científica que estudia este
tipo de patologías. El estado de
actividad debe definir en un momento
la condición clínica que
potencialmente podría revertirse
con tratamiento inmunosupresor.
El estado de daño mediría la consecuencia
cicatricial del proceso
inflamatorio, la cual es irreversible
(3).
La necesidad de conocer el grado
de actividad de una vasculitis
antes o durante el tratamiento,
para conocer la falta de respuesta,
su mejoría o la eventual recaída,
al igual que diferenciar
las manifestaciones clínicas dadas
por la enfermedad, de las
ocasionadas por reacciones
medicamentosas o procesos infecciosos,
se empezó a plantear
luego de conocer un aumento
significativo de la sobrevida de
los pacientes con GW al incluir
en su terapéutica la ciclofosfamida
(4). En diferentes momentos
del seguimiento terapéutico
de un paciente debemos incluir,
retirar, aumentar o disminuir
la dosis de un inmunosupresor,
reconocer las recaídas, tratar
enfermedades infecciosas,
para lo cual es de bastante ayuda
aplicar criterios clínicos o marcadores
bioquímicos universalmente
validados.
El concepto se ha ampliado, y la
aplicación de estos marcadores
se ha venido realizando y probando
en vasculitis diferentes de
la GW. Los marcadores de laboratorio
son muy atractivos para
los fines anotados, pero tienen
problemas dado que factores
como la hipertensión o las infecciones,
pueden elevarlos perdiendo
su especificidad. Algunos
son muy específicos, como
los anticuerpos anticitoplasmáticos
del neutrófilo (ANCAs) y
muy pocas vasculitis son
ANCAs positivas. En este caso
los criterios clínicos son muy
útiles.
En resumen, las bases para una
valoración son: 1) Cuantificación de la actividad y del daño
dado por las vasculitis con
parámetros establecidos, con el
fin de minimizar los efectos
tóxicos de los medicamentos al
reducir las dosis o definir el
retiro, si el paciente está mejor,
aumentar las dosis o inducir
nuevas estrategias terapéuticas
si los parámetros buscados
están alterados en forma
reciente.
2) Opinión reproducible entre
diferentes médicos, requerimiento
esencial para poder llevar
a cabo trabajos prospectivos
(5).
Se realizó una búsqueda en la base de datos del Medline (1989 a 1996), que comprendió diferentes tópicos con relación a los criterios de actividad clínica y de laboratorio de las vasculitis, además de los estudios que se adelantan con respecto a las moléculas de adhesión, las citoquinas, los ANCAs, los anticuerpos anticélula endotelial, el factor reumatoideo, la proteína C reactiva y los marcadores de daño endotelial con relación a su participación patogénica y su posible aplicabilidad clínica. Se estudiaron 450 resúmenes encontrando 90 que informaban sobre el tema y procedimos a recopilar y analizar los artículos originales. Procedimos entonces a elaborar la revisión y a efectuar los resúmenes y conclusiones.
Criterios clínicos de actividad
y de lesión
Basándose en los métodos utilizados para el desarrollo en el LES, como son el BILAG (6), y el SLEDAI (7), para valoración de actividad, y el "DISLE" (damage index in systemic lupus erythematosus), en daño (8), se han planteado varias propuestas de criterios de actividad en vasculitis, como el "Systemic Necrotizing Vasculitis Damage Index" (SNVDI) (9), y el Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) (10).
El BVAS es un índice clínico
basado en el compromiso de nueve
órganos. La actividad se define
además según si el compromiso
del órgano es de inicio reciente
o si ha sido permanente.
Cada sistema tiene un puntaje
reflejo de su contribución en la
morbilidad. Por ejemplo, el compromiso
renal tiene un valor mayor que el cutáneo. Provee un
instrumento útil para examinar
el valor de un examen de laboratorio
como indicador de actividad
o de respuesta a un medicamento
o tratamiento. Es similar
al BILAG o al SLED AI en el
LES (Tabla 1).
El BVAS no sólo da una calificación,
sino que establece varios
parámetros útiles para definir
la situación de un paciente
determinado. Define como remisión
la ausencia de algún ítem
del BVAS; recaída mayor, como
la presencia de un ítem mayor
del BVAS, o de varios ítem menores,
hechos que ameritan un
incremento en la medicación
inmunosupresora, y recaída menor,
la existencia de un ítem menor,
o síntoma relacionado con
manifestaciones sistémicas.
En cuanto a los índices de lesión.
es aceptado internacionalmente
el "Vasculitis Damage
Index" (VDI) (11), validado recientemente
(12). En el VDI define
arbitrariamente como daño
los eventos que han persistido
por más de tres meses en un órgano
determinado.
El grupo europeo de estudio de
vasculitis "ECSYVASTRIAL"
(European Union Study Group
of Therapeutic Trial in Systemic
Vasculitis) ha acogido los anteriores
criterios de actividad y
daño para aplicar en la práctica
clínica y en protocolos de investigación.
Estos criterios los definen
como "VITAL" (Vasculitis
Integrated Assessment Log), el
cual es una "paquete" de medidas
de valoración (5).
Marcadores bioquímicos
Basándose en el estudio de las
sustancias que participan en la
inflamación se ha planteado que
la identificación en los tejidos y
el nivel circulante, ayudan a la
comprensión de la patogenia de
las enfermedades inflamatorias,
y sirven como indicadores de
actividad. Como el estudio de
estos marcadores potenciales en
los tejidos es poco práctico se
impone su medición en sangre
aunque no todas esas sustancias
se liberan a la circulación.
En el proceso inflamatorio autoinmune participan, entre otros elementos bioquímicos, diversos tipos de anticuerpos, complejos inmunes, moléculas de adhesión, citoquinas y factores de crecimiento, algunos de los cuales son detectables en la sangre. No sólo su presencia es importante, sino también su variabilidad. Un buen marcador de actividad debe incrementarse pronto al iniciarse el proceso inflamatorio, y disminuir prontamente al frenarse la actividad de la enfermedad. Además, los títulos deben ser bajos si la enfermedad está leve o moderadamente activa, y altos como consecuencia de una activación mayor o grave.
En lo que se refiere a las vasculitis
los principales marcadores
propuestos son: los reactantes de
fase aguda, las moléculas de adhesión, las citoquinas, los
cANCAs, anticuerpos anti-célula
endotelial) (AECAs), los marcadores
de activación o daño
endotelial linfocitotoxina y el
factor reumatoideo
Reactantes de fase aguda
La síntesis de numerosos "reactantes de fase aguda" (fibrinógeno, proteína C reactiva, haptoglobina) usualmente aumenta en procesos infecciosos, inflamatorios, neoplásicos o traumáticos. El incremento de la producción de tales proteínas o su expresión en pruebas de laboratorio como la velocidad de sedimentación globular (VSG), a menudo han sido utilizadas como medidores de la actividad de las enfermedades. Tales marcadores tienen el inconveniente de carecer de especificidad y cada vez se nota que son menos sensibles con el desarrollo de nuevos marcadores de actividad. Esto se aprecia especialmente en las vasculitis, donde la VSG presenta discordancia con el grado de actividad en más de 20% de los pacientes con GW (13), de 20 a 48% con polimialgia reumática y arteritis de células gigantes (14- 16). Cada vez se informan más casos de polimialgia con VSG normal. También se puede presentar una VSG normal en 14 a 56% de los caso de arteritis de Takayasu (17,18)
Moléculas de adhesión
Los estudios recientes, sugieren
que los fragmentos de moléculas
de adhesión pueden ser más
útiles que los marcadores no específicos
de inflamación, como
los reactantes de fase aguda. Estas
moléculas tienen mucho que
ver con el desarrollo de los procesos
inflamatorios, encargadas
de la unión entre dos células, o
entre una célula y componentes
del tejido conectivo extracelular.
Se han agrupado en tres clases:
selectinas, integrinas y miembros
de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Selectinas
Inicialmente fueron relacionadas
con la adhesión de linfocitos a
los nódulos linfáticos periféricos
(19). Son las moléculas encargadas
del rodamiento de los
leucocitos sobre la superficie
endotelial (20). Comprenden tres
proteínas: la selectina L
(CD62L), que se expresa en los
leucocitos (linfocitos, monocitos
y granulocitos), la selectina Ε
(CD62E, molécula de adhesión
leucocitaria endotelial o ELAM-
1), en las células endoteliales y
la selectina Ρ (CD62P) en las
plaquetas, las células endoteliales
y los megacariocitos (21).
Son proteínas compuestas por
cuatro tipos de dominios: uno
del tipo "lectina C" que está en
el extremo libre de la molécula,
varios del tipo "factor de crecimiento
epidérmico" (seis en la
E, dos en la L y nueve en la P)
que se localizan en el intermedio
de la fracción extracelular,
uno del tipo "proteína reguladora
del complemento" que se continúa
con el dominio transmembranoso
y una cola terminal
carboxilo intracelular (22).
La selectina Ρ se encontró inicialmente
en las plaquetas a nivel
intracelular, dentro de los
gránulos secretorios que se expresan
en la superficie durante
su activación. Posteriormente se
identificó en las células endoteliales
en los cuerpos de Weibel
Palade. Una vez en la membrana,
la selectina Ρ interacciona
con sus ligandos (algunas glicoproteínas
portadoras de sialilatos,
como la denominada
sialil Lewis, y el CD15 (23).
La selectina Ε se expresa en las
células endoteliales activadas por
la interleucina 1 (IL-1) o por el
factor de necrosis tumoral (TNF-
α). Reconoce a través de su dominio
lectina C ligandos con
oligosacáridos Lewis y sialil-
Lewis (la ausencia de sialil-
Lewis en la superficie de los
neutrófllos genera un rodamiento
defectuoso cuya manifestación
clínica es la presencia de infecciones
recurrentes) (23). La
selectina Ε se encuentra en concentraciones
altas en los procesos
inflamatorios de la piel y de
la membrana sinovial. Participa
en la adhesión de neutrófllos.
monocitos y algunas poblaciones
de linfocitos Τ con células
endoteliales venulares. La
glicoproteína de membrana
CLA-1 (cutaneous lymphocytic
antigen-1), que se encuentra en
la superficie de algunos
linfocitos, también ha sido informada
como un ligando de la
selectina Ε (24).
La selectina L se expresa en la
mayoría de los linfocitos,
neutrófllos y monocitos. Tiene
como ligando Gly-CAM, CD34 y
MadCAM-1, expresados en células
linfoides de las mucosas y en
células endoteliales. El Gly-CAM
(Glycan Cell adhesion molecule),
forma parte de un complejo
molecular de mucina que transporta
glicano. El CD34 es una molécula
parecida a la sialomucina.
La MadCAM (mucosal vascular
adhessin cell adhesion molecule-
1), es una adhesina que puede unirse
a otras moléculas como la
integrina α4-β7, y se expresa principalmente
en las células endoteliales
del tejido linfático asociado
con mucosas (21).
Un resumen de las selectinas y sus ligandos más importantes se indican en la Tabla 2.
Integrinas
Son heterodímeros compuestos
de una cadena alfa y otra beta.
Se han descrito 20 proteínas de
este tipo, resultantes de la combinación
de 14 formas de cadenas
alfa y ocho de cadenas beta.
Se agrupan en ocho subfamilias,
denominadas: ßl, a ß8. Las más
importantes desde el punto de
vista de la inflamación son las
ß l , ß 2 , ß3 y ß7 (25).
Integrinas ß1 : también conocidas
como moléculas VLA (very late
activation), porque fueron identificadas
por primera vez en linfocitos
Τ estimulados in vitro por períodos
de dos a cuatro semanas. Luego se
encontraron estas moléculas en
todos los tipos de leucocitos excepto
en los neutrofilos. Medían
la unión de dichas células a componentes
de la matriz extracelular
(fibronectina, colágeno, laminina
y vitronectina). La VLA 4 que se
ha encontrado en los linfocitos y
en los monocitos se une además a
VCAM-1 (vascular cell adhesion
molecules-1), de las células endoteliales
activadas por citoquinas (26).
Participan además en el proceso de
migración leucocitaria. Al actuar
con sus ligandos se generan señales
intracelulares que determinan
cambios en la morfología celular
y regulación de la expresión de
genes (por ejemplo, de ligandos)
(26).
Integrinas β2: se han descrito en este grupo tres moléculas, que comparten la misma cadena beta (CD 18), se diferencian en su cadena alfa (CD11a, CD 11b y CD 11c), y se denominan respectivamente: LFA-1, Mac-1, y gp 150/95. La LFA-1 se encuentra en linfocitos, monocitos y macrófagos, e interactúa con tres ligandos: ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 (ICAM: intercellular adhesion molecule-1), de las superfamilias de las inmunoglobulinas. La Mac-1 se une al ICAM-1, al fibrinógeno yes además receptor del complemento (CR3). La gp 150/95 también se une al fibrinógeno y a la fracción C3bi del complemento (22). Una mutación en el gen que codifica para CD 18 genera el síndrome de deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD), el cual se caracteriza por infecciones bacterianas y micóticas recurrentes. En estos pacientes los neutrofilos y los monocitos no se adhieren ni migran a través de las células endoteliales, aunque su rodamiento es normal (27).
Integrinas ß3: hacen parte de
este grupo las moléculas de adhesión
plaquetaria y el receptor
para la vitronectina.
Integrinas ß7: se expresan en leucocitos localizados en el tejido linfoide de la mucosa intestinal. Estas moléculas dirigen la migración hacia las placas de Peyer, al interactuar con el ligando MadCAM, se expresa en el endotelio de vénulas postcapilares. Una de estas moléculas, la β7 α4 (L-PAM-1), se une además al VCAM-1 y a la fibronectina (28).
En la Tabla 3 se indican las integrinas, el sitio donde se expresan, sus ligandos más impor tantes y su función.
Superfamilia de las inmunoglobulinas
El tercer grupo de las moléculas
de adhesión son proteínas que
se caracteriza por poseer una o
más regiones o dominios de
inmunoglobulinas, que consisten
en un asa donde hay un
puente disulfuro. Existen siete
miembros de esta familia que
tienen bastante importancia en
la inflamación: ICAM-1, ICAM-
2, ICAM-3, VCAM-1, PECAM-
1, MadCAM y el CD44 (22).
La ICAM-1 se expresa en las
células endoteliales activadas, y
es ligando de las integrinas
leucocitarias. Mediadores de la
respuesta inflamatoria como las
citocinas, inducen una mayor
expresión de ICAM-1 en las células
endoteliales y otras células
como fibroblastos queratinocitos,
etc. Los ligandos de la
ICAM-1 son la LFA-1 y la Mac-
1. Puede medirse en forma circulante.
La ICAM-2 se expresa en las células
endoteliales y en los linfocitos
no activados. Su principal
ligando es la LFA-1. Su expresión
no aumenta en presencia de
mediadores de la respuesta
inflamatoria. No existe en la circulación.
La ICAM-3 se expresa en las
células linfoides y en las células
endoteliales activadas. Su ligando
al igual que las ICAM-2 es
solamente las LFA-1.
La VCAM-1 se aumenta drásticamente
en presencia de citocinas
mediadoras de la respuesta inflamatoria. Al unirse a sus
ligandos VLA-4 y alfa4-beta7,
favorece la interacción selectiva
de linfocitos y monocitos con
las células endoteliales, facilitando
la diapédesis, a través del
endotelio. La VCAM-1 también
se expresa en células dendríticas,
en algunos macrófagos, en células
sinoviales y en precursores
de las células de músculo esquelético.
La presentación del
VCAM en la superficie celular
se realiza más tardíamente en
los procesos inflamatorios, y está
más implicado en la infiltración
linfocitaria de la fase crónica.
Hoy en día se implica además
en la génesis de la ateroesclerosis.
Se puede medir esta
molécula a nivel sanguíneo.
La PECAM-1 (CD31) está involucrada también en la migración de los linfocitos a través de las células endoteliales venulares. La MadCAM-1 se expresa en las células endoteliales del tejido linfoide de las mucosas principalmente. Su ligando es la selectina L.
El CD44 es un receptor del ácido
hialurónico y del colágeno. Parece
que participa en los fenómenos
de metástasis de células tumorales.
Se encuentra en los linfocitos, los
monocitos, los neutrófllos y en
las células endoteliales principalmente
(21, 22).
En la Tabla 4 se resumen las moléculas
más importantes de la
superfamilia de las inmunoglobulinas,
la localización, los
ligandos más importantes y la
función.
Patogénesis de la inflamación
y su relación con las moléculas
de adhesión
Hasta hace relativamente poco,
sólo las sustancias quimoatrayentes
como ciertas fracciones del complemento, o ciertos
péptidos de origen microbiano,
eran considerados responsables
del llamado y la infiltración de
las células inflamatorias en los
tejidos. Hoy, este conocimiento
es mucho más amplio y se incluyen
diferentes tipos de "moléculas
de adhesión", que se expresan en los leucocitos y en las
células endoteliales, ya sea en
forma constitucional o inducida.
Varias citoquinas son importantes
mediadoras de la activación
y la expresión posterior en la
membrana celular de dichas moléculas.
Por ejemplo; el leucocito
que está circulando en función
de patrullaje, es activado por las
citoquinas circulantes liberadas
en un sitio distante; se generan
cambios en el citoesqueleto y se
expresan algunos tipos de moléculas
de adhesión como la
selectina L, que determinan el
rodamiento del leucocito por la
superficie endotelial (20). A su
vez en la célula endotelial se expresa
un ligando para dicha molécula
como es el GlyCAM-1.
El leucocito se dirige a su blanco
por el llamado gradiente
quimoatrayente.
Una vez en el sitio de la inflamación,
dichas células se detienen
como consecuencia de otros
procesos que determinan la expresión
de otras moléculas de
adhesión como la integrina ß2 y
LFA-1, la cual se une con su
ligando en el endotelio, el
IC AM-1, fijándose en forma más
fuerte la célula inflamatoria al
endotelio y a algunas formas de
tejido conectivo de la matriz
extracelular que puede estar expuesto.
Se inician en este momento
otros cambios estructurales
que permiten la diapédesis
hacia el tejido. En estos procesos
participan varias citoquinas
liberadas como consecuencia de
la reacción inflamatoria. Ya en
su posición final el granulocito
o monocito se transforma en célula
liberadora de mediadores de
la inflamación, generando más
quimioatracción y daño en las
células y en la matriz del tejido
blanco. En esta posición la expresión
de moléculas como la
CD44 que se une al tejido
extracelular es importante para
su permanencia, y para detener
su migración (29).
Se sabe que los glucocorticoides,
los antiinflamatorios no esteroideos,
las sales de oro. el metotrexate
y la colchicina, actúan en
parte inhibiendo dichas moléculas
de adhesión.
Moléculas de adhesión en la
patogénesis de las vasculitis
Los estudios de la participación
de las moléculas de adhesión en
el proceso inflamatorio de las
vasculitis se basan en su aumento
de expresión y por ende de
detección en los vasos comprometidos.
La medición de las
moléculas solubles hace presumir
también su papel patogénico,
principalmente cuando se nota
su elevación o descenso relacionado
con actividad o inactividad
respectivamente. Por ejemplo las
ICAM-1 y VCAM-1 aumentan
su expresión en las células
endoteliales en diferentes tipos
de vasculitis cutáneas y
sistémicas, y la E-selectina se
correlaciona con la infiltración
leucocítica (30). En el caso particular
de la PAN y la vasculitis
asociada a enfermedades autoinmunes
se ha encontrado un incremento
de la ICAM-1 y su ligando
VLA-4 en el endotelio de
vasos de nervio y músculo
esquelético (31). En el endotelio
de arteria temporal cuando se
presenta la vasculitis de células
gigantes se ha detectado un aumento
de las ICAM-1 y LFA-1
(32). La VCAM-1 a nivel
endocapilar glomerular se encuentra
elevada en la GW y en
la poliarteritis microscópica,
correlacionándose con el grado
de actividad de dichas enfermedades
(33).
Como puede verse cada tipo de
vasculitis parece relacionarse
con un grupo específico de moléculas
de adhesión. Una de las
teorías que puede llegar a explicar
el porqué del desarrollo de
este compromiso orgánico selectivo
o regional, es la expresión
particular de dichas moléculas
en endotelios particulares de un
determinado órgano (34). Situación
parecida se ha informado
en el depósito de células de
melanoma en pulmones de animales
de experimentación (35),
o como lo trata de demostrar in
vitro un modelo patogénico de
artritis reactiva, donde por su
selectividad de expresión, las
moléculas de adhesión parecen
estar más comprometidas en el
desarrollo de sinovitis, que los
factores anteriormente informados
de la presencia local de
antígenos artritogénicos (36).
Otro aspecto importante que se
investiga es la participación de
las moléculas de adhesión en la
activación de células inflamatorias
y en el aumento de la síntesis
de citoquinas proinflamatorias
(37. 38).
Moléculas de adhesión como
marcadores de actividad de las
vasculitis
La liberación de las moléculas
de adhesión desde la membrana
celular hacia la sangre y los fluidos
(selectinas y moléculas de
la superfamilia de las inmunoglobulinas), se efectúa por lisis
enzimática o por generación de
variantes sin dominio transmembrana
ni citoplasmático (39).
Se ha encontrado aumentada la
selectina Ε circulante en la PAN
(40), en la enfermedad de Kawasaki
(41), y en la arteritis de células
gigantes en fase activa (42).
No se ha encontrado correlación
con actividad en la GW (43), en
la vasculitis reumatoidea (44),
ni en la vasculitis lúpica (45).
Las ICAM-1 y VCAM-1 han
demostrado su valor en la evaluación
de la actividad de la GW
(46-48); sin embargo, en un estudio
(47) no se encontró correlación
entre GW y VCAM-1. La
VCAM-1 parece ser buen
parámetro de actividad en LES,
mas no la ICAM-1 (49), la cual
sí se eleva en vasculitis
reumatoidea (50, 51).
La selectina Ε parece tener importancia
por ser la primera molécula
de adhesión que desciende
al mejorar el paciente (estudio en
seis pacientes) con vasculitits
ANCA positivas. En este sentido
faltan estudios con un número
mayor de pacientes (52).
Citoquinas
Las citoquinas regulan la diferenciación,
replicación, supervivencia
y muerte celulares durante
el desarrollo, ayudan a
mantener la homeostasis en el
organismo maduro y orquestan
los mecanismos de defensa del
huésped ante un factor lesivo.
La regulación de la función celular
por las citoquinas depende
de la presencia de sus receptores,
el tipo de señales intracelulares
inducidas y sus controles
endocrinos, paracrinos y
autocrinos.
En los fenómenos inflamatorios
autoinmunes existe una disregulación
mediada por estas
citoquinas. Así, se han dividido
la citoquinas en aquellas que promueven
la inflamación (IL-1, 2,
3, 7 y 15, FNT alfa y los interferones
alfa, beta y gamma), y las
que la detienen, también llamadas
citoquinas inmunorreguladoras
(EL-4,10,13 y el factor de
crecimiento transformante-beta)
(53).
Citoquinas en la patogénesis
de las vasculitis. El compromiso
sistémico de las vasculitis
está mediado en forma importante
por citoquinas proinflamatorias
como son la IL-1,
el FNT-alfa y la IL-6 que generan
síntomas como fiebre, malestar
o pérdida de peso (54). El
estudio de estas moléculas a nivel
local, hace plantear su posible
papel patogénico. Por ejemplo,
se ha encontrado aumento
de liberación local de FNT-alfa
e IL-1 beta en glomérulos de
pacientes con glomerulonefritis
de la GW, ANCA-positiva (55).
Por hibridación in situ y TRPCR
se ha detectado en arteritis
de células gigantes, concentraciones
elevadas de RNA que
corresponde a la síntesis de IL-
1 beta, IL-6, FNT-alfa, GMCSF,
TGF beta e interferon
gamma (56).
Su papel en los tejidos es diverso,
siendo la regulación positiva
de la expresión de moléculas de
adhesión por parte de la IL-1. el
FNT-alfa, la IL-4 y el interferon
gamma, un elemento importante
en la respuesta inflamatoria (57).
Este fenómeno se ha informado
por ejemplo en la enfermedad de
Kawasaki (58). Los factóres estimulantes
de colonias prolongan
la vida media de leucocitos en
dichos infiltrados inflamatorios
(59). La IL-8 y el factor de crecimiento
de los fibroblastos (FGF)
contribuyen al desarrollo de la
neovascularización (34).
Algunas citoquinas estudiadas en
vasculitis y su papel patogénico
se indican en la Tabla 5 (60, 61).
Las citoquinas como marcadores
de actividad. Los niveles de
IL-2, IL-2R e interferon alfa se
han encontrado elevadas en pacientes
con GW, y se postula su
posible papel como marcadores
de actividad (62,63). Igualmente
en la PAN se ha informado que
el interferon alfa y la IL-2 se elevan
en fase activa y disminuyen
con el tratamiento efectivo (63).
Otros posibles marcadores podrían
ser el FNT-alfa, la la IL-1-
beta y el interferon gama, aunque
sus niveles no se elevan en fase
activa sino en forma discreta (63).
En la enfermedad de Kawasaki se
han investigado la IL-1. el FNTalfa,
la IL-6 y el interferon gama
(64,65). En la arteritis temporal el
FNT-alfa y la IL-6(66). Los niveles
de TGF-beta se correlacionan
con actividad en las "vasculitis
ANCA positivas" (67).
ANCAs
Uno de los descubrimientos más
importantes para comprender la
patogénesis de algunas vasculitis,
es la presencia de ANCAs circulantes.
Posteriormente se identificaron:
dos mayores autoantígenos
la proteinasa 3 (PR3 ) y la
mieloperoxidasa (MPO). La presencia
de PR3-ANCAs es altamente
sensible y específica en la
GW y la de MPO-ANCAs en
una proporción variable lo es con
la poliarteritis microscópica y la
glomerulonefritis rápidamente
progresiva (68-69). Los cANCAS
son parte importante hoy en día
para el diagnóstico de la GW (70).
El papel patogénico de los
ANCAs se ha estudiado a diferentes
niveles. Por ejemplo se sabe que la estimulación de los
neutrófllos in vitro con diferentes
citoquinas, hace que el
antígeno PR3 se exprese en la
membrana, promoviendo la síntesis
de anticuerpos (71). Una
vez inducida la formación de los
ANCAs, diferentes tipos de células
como leucocitos y células
endoteliales, se activan, pero no
está claro cómo influyen en su
actividad. In vitro se ha demostrado
como los ANCAs inhiben
su función enzimática, efecto que
si se presentara in vivo, no tendría
una explicación patogénica,
a la luz de los conocimientos
actuales (72).
En cuanto a su efecto en la activación
leucocitaria, se sabe que
se ejerce principalmente sobre
los neutrófllos y linfocitos T. En
los neutrófllos se promueve la
degranulación y la activación de
los radicales libres de oxígeno
(73). En los linfocitos T, la activación
parece deberse a un estímulo
derivado de la unión de
estas células con el antígeno PR3
expresado en los neutrófllos activados
a nivel de la membrana.
Posteriormente se lleva a cabo
la infiltración linfocitaria, característica,
por ejemplo, de la GW
(74).
La PR3 también se expresa en
las células endoteliales activadas
y su unión con los ANCAs,
aumenta la expresión de diversas
moléculas de adhesión
(selectina E, ICAM-1 y VCAM-
1), y la liberación de IL-8, conocida
citoquina quimiotáctica (75,
76). Los ANCAs también tienen
un efecto citotóxico sobre la célula
endotelial promoviendo su
daño (77, 78).
Los cANCAs se han convertido
además en marcadores de actividad
en GW, y sus títulos se
correlacionan con el grado de
compromiso, siendo muy sensible
para indicar el compromiso
renal (79). Se ha informado que
sus títulos descienden rápidamente
con la respuesta al tratamiento
con ciclofosfamida, y su
presencia puede indicar la necesidad
de utilizar el medicamento
(80). Igualmente los ANCAs han
servido de índice de actividad
en poliangitis microscópica, en
Churg-Strauss y en vasculitis inducidas
por medicamentos (81).
AECAs
Los anticuerpos anti-célula endotelial también se han propuesto como elementos patogénicos de las vasculitis, y como posibles marcadores de actividad. En el LES se ha demostrado que las IgG anticélula endotelial, están dirigidas contra antígeno de membrana de 66 kDA, y su presencia se correlaciona con la aparición de nefritis, vasculitis e hipocomplementemia; contra antígeno de 55 kDA con trombocitopenia; y contra antígeno de 18 kDA con pleuritis (82).
Los AECAs en la GW parecen
facilitar la activación de las células
endoteliales, el reclutamiento
de leucocitos y su adhesión
a la superficie endotelial
(83). Como marcadores se han
propuesto en el LES con
vasculitits y nefritis (84).
Marcadores de activación o
daño endotelial
En la actualidad se están desarrollando
trabajos para conocer
el potencial de ciertos marcadores
de activación o daño
endotelial como índices de actividad
en vasculitis. Estos incluyen
el factor de Von Willebrand
y la trombomodulina, entre otros.
La trombomodulina en la GW
se correlaciona bien con los niveles de cANCA (85). Un estudio
previo había demostrado su
utilidad en pacientes con LES.
En un informe el factor de Von
Willebrand (86) no se correlacionó
con reactantes de fase aguda,
pero actúa como marcador
específico de daño vascular y es
útil en el monitoreo de las
vasculitis de pequeño y gran calibre
(87)
Un estudio multicéntrico denominado
Sumavin (surrogate
markers for vascular injury in
patients with systemic vasculitis),
coordinado por el Dr. Gary
Hoffman de la Cleveland Clinic
Foundation, está valorando estos
marcadores. En dicho trabajo
también se incluye el estudio
de varias moléculas de adhesión
(ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1.
PECAM-1), el FAP, productos
de activación del complemento,
endotelina, autoanticuerpos contra
receptores Fe y el inhibidor
del activador del plasminógeno
tisular.
Linfocitotoxinas
Como ya se mencionó, la participación
de las células Τ en la
patogénesis de las vasculitis es
un hecho importante. Estos
leucocitos participan en la
estimulación celular que lleva a
la producción de anticuerpos, y
además poseen un efecto citotóxico
directo (88). Se ha llegado
a plantear que las linfocitotoxinas
podrían servir para la
medición de la actividad en las
vasculitis (89).
Factor reumatoideo
La medición de los niveles de
factor reumatoideo podría ser útil
como índice de actividad en las
vasculitis seropositivas (factor
reumatoideo positivas) (90). En
la Tabla 6 se realiza un resumen
de los marcadores bioquímicos
antes planteados.
El desarrollo de parámetros clínicos
y bioquímicos para valorar
el grado de actividad de las
vasculitis, es útil para el clínico,
para el enfoque inicial del paciente, conocer qué grado de
inmunosupresión se debe indicar,
además de realizar su seguimiento.
y para el ajuste de dosis de
medicamentos, su retiro o su cambio.
Para los investigadores comprometidos
en estudios
multicéntricos, son de especial
utilidad, ya que se plantean
parámetros de seguimiento unificados.
Desde el punto de vista
clínico los criterios más recomendados,
y que están validados son
los que determina el BVAS, basados
en el compromiso de nueve
órganos. Los marcadores
bioquímicos que más se aproximan
a los objetivos planteados
son las moléculas de adhesión,
las citoquinas, los ANCAs, los
AECAs, los marcadores de activación
o daño endotelial, las
linfocitotoxina y el factor
reumatoideo, con sensibilidad y
especificidad mejores que los clásicos
reactantes de fase aguda.
Objetive: to review the recent
medical literature in the topics
related with the utility of
biochemical markers in the
activity of vasculitis.
Data sources: Medline (1989-
1996) using topics related with
activity criteria in clinical and
laboratory aspects. Recent studies
were reviewed in adhesion
molecules, citokines, ANCA,
antiendothelial cell antibodies,
rheumatoid factor, C reactive
protein and endothelial damage
markers in the patogénesis and
the posible clinical utility.
Study selection: the initial search
retrieved 450 abstracts, then 90
were selected since they
contained the specific topics of
the proposed revision.
Data extraction: the articles were
classified according to objetives
and type of investigation, as
follow reviews, original works
and case reports. Then we studied
the original articles and we made
the review and conclusions.
Data synthesis: the recent studies
related with blood levels of
adhesion molecules, citokines,
and some autoantibodies, help
the physician understand the
patogénesis of vasculitis, and to
consider the posible classification
utility and to improve
the diagnosis of activity and
damage.
Conclusion: The activity and
damage criteria in vasculitis,
are elements that help the
physician make clinical
judgments at the onset of
patient care, for example type
and dosing of immunosupressors,
adverse reactions to
medications, differences in
recurrences or intercurrent
infections. Also its markers are
useful to the investigator for
the evaluation of response to
medication.
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