Trabajos Originales
Dr. Carlos Elí Martínez D.: Jefe Unidad de Cuidado Intensivo. Hospital Santa Clara. Instructor Asociado Escuela Colombiana de Medicina. Universidad El Bosque. Unidad de Cuidado Intensivo, Hospital San Juan de Dios. Fellow Epidemiología Clínica, Universidad Javeriana. Dr. Rodrigo Rubio R.: Residente V Medicina Interna y Neumología. Hospital Santa Clara, Escuela Colombiana de Medicina. Dra. Fanny Emilia Morón M.: Residente IV Radiología e Imágenes Diagnósticas, Hospital de San Ignacio, Universidad Javeriana; Dra. María Angélica Bazurto Z.; Residente IV Medicina Interna y Neumología. Hospital Santa Clara. Escuela Colombiana de Medicina. Santa Fe de Bogotá.
Introducción: el engrosamiento pleural residual (EPR) es frecuente en tuberculosis pleural (TBCP) y no es claro si puede pronosticarse con la toracentesis inicial.
Objetivo: evaluar la relación entre los índices de inflamación y la activación linfocitaria pleural especialmente la adenosina deaminasa (ADA) y el desarrollo de EPR en TBCP. Tipo de estudio: observacional analítico de cohorte prospectiva.
Lugar de estudio: programa de tuberculosis en el hospital de referencia.
Material y métodos: pacientes con diagnóstico de TBCP a quienes se les realizó toracentesis incluyendo determinación de ADA y fueron tratados y controlados sin recibir glucocorticoides.
Se definió EPR con métodos radiológicos. Los datos se recolectaron en forma prospectiva. La relación entre predictores y EPR se evaluó con prueba no paramétrica con una p<0,01 de significativa.
Resultados: durante 48 meses, 57 pacientes cumplieron los criterios de inclusión; el diagnóstico se realizó en 84% con biopsia pleural. Se desarrolló EPR en 33 pacientes (58%) y no hubo
EPR en 24 (42%). Los valores de LDH, proteínas, porcentaje de linfocitos y concentración de glucosa fueron similares en ambos grupos. La concentración de ADA fue similar (grupo con EPR: 97 ± 48; grupo sin EPR: 106 ±45 ; p=0,48. Mann-Whitney) en los dos grupos y no se encontró un punto de corte con apropiada discriminación para pronosticar EPR.
Conclusión: en este grupo de pacientes ningún hallazgo de la toracentesis inicial se relacionó con el desarrollo de EPR. Los resultados son similares a los informados por otros investigadores, pero es la primera vez que se describen para el nivel de ADA pleural.
La terapia específica antibacilar logra la curación clínica de la TBCP en la mayoría de los pacientes y disminuye el riesgo posterior de tuberculosis pulmonar, el cual en ausencia de tratamiento puede ser de 65% a los cinco años (1). A pesar de ello, una proporción significativa de los pacientes tratados desarrollan engrosamiento pleural residual (EPR). que de acuerdo con la definición que se utilice puede demostrarse en más de 50% de los pacientes tratadoV (2-5). La prevención del EPR en TBCP ha sido motivo de estudios limitados, en los que se han evaluado los glucocorticoides sistémicos y el drenaje del líquido pleural, sin demostrar cambios significativos en la evolución final de los pacientes (6-7)
Es probable que estas estrategias logren atenuar los síntomas sistémicos de inflamación, pero la frecuencia del EPR parece ser la misma en los grupos tratados y en los no tratados.
La predicción del EPR, una causa de enfermedad pulmonar restrictiva prevenible, desde el momento del diagnóstico de la TBCP es un asunto atractivo, pues permitiría identificar los pacientes en mayor riesgo de la complicación, que podrían beneficiarse de intervenciones tempranas, o ser los candidatos más apropiados para incluirse en ensayos clínicos de prevención farmacológica o con drenaje. De acuerdo con las propuestas de algunos autores, la predicción del EPR sería el primer paso hacia la prevención de una forma relativamente frecuente de restricción pulmonar. Diferentes factores se han postulado como relacionados con el desarrollo de EPR. incluyendo las características clínicas y los índices bioquímicos e inmunológicos del líquido pleural, pero los resultados no han sido consistentes entre los diferentes trabajos publicados. No es claro si la severidad de la inflamación o una respuesta de hipersensibilidad retardada local son la base fisiopatológica del EPR.
En los últimos años se adicionó
la determinación de adenosinadeaminasa
(ADA) a las herramientas
diagnósticas en TBCP
(8, 9) Esta enzima, liberada por
los linfocitos Τ activados, se considera
como un índice de la activación
inmunológica en el compartimiento
pleural, y su relación
con el desarrollo de EPR
no ha sido evaluada. En este trabajo
se buscó evaluar la relación
entre los índices bioquímicos del
líquido pleural, especialmente la
concentración de ADA, y el desarrollo
de EPR en pacientes con
tuberculosis pleural atendidos en
nuestro hospital.
Tipo de estudio
Estudio observacional analítico
en una cohorte prospectiva.
Lugar del estudio
Consulta del programa de tuberculosis
del Hospital Santa Clara
de Santafé de Bogotá, institución
universitaria de tercer nivel,
con interés en enfermedades
médicas y quirúrgicas del
tórax.
Período de estudio
Cuatro años, entre julio de 1992
y junio de 1996.
Pacientes
Se incluyeron los pacientes con
diagnóstico de TBCP. definida
como la presencia de síntomas
de enfermedad pleural, el hallazgo
clínico e imagenológico de
derrame pleural y la presencia
de bacilos en el líquido pleural o
en su cultivo o de granulomas
de caseificación con o sin bacilos
en una muestra de biopsia
pleural percutánea. Todos los
pacientes recibieron tratamiento
antituberculoso acortado-supervisado
y fueron controlados en
forma periódica en la consulta
del programa de tuberculosis.
Además el paciente debería tener
estudio radiológico inicial
antes de la toracentesis, lo mismo
que radiografía de tórax de
control luego de terminar el tratamiento.
La toracentesis inicial
debería tener determinación
completa de los parámetros
bioquímicos y citológicos usuales
e incluir concentración
pleural de ADA. Se excluyeron
los pacientes que se remitieron
para tratamiento a otras instituciones,
los que abandonaron el
tratamiento o se consideraron
perdidos, aquellos en los que no
se realizó radiografía de control
y los casos en los que la
toracentesis inicial no incluía
determinación de ADA.
Variables estudiadas
Las características demográficas
(edad, género) se determinaron
al momento del diagnóstico, lo
mismo que el tiempo de evolución
de los síntomas. Del líquido
pleural se registraron los niveles
de glucosa, proteínas,
dehidrogenasa láctica (LDH ), el
contenido celular y el recuento
diferencial, por las técnicas usuales
(10). La concentración de
ADA se determinó con la misma
técnica durante todo el período
de estudio. La altura del
derrame pleural inicial se cuantificó
como el porcentaje de
opacidad en la proyección PA
respecto de la altura total del
hemitórax y la presencia de EPR
se definió, de acuerdo con la propuesta
de Barbas, como un
engrosamiento mayor de 2 mm
en la porción lateral e inferior de
la radiografía inferolateral obtenida
luego de darse de alta el
paciente (2). Las radiografías inicial
y final fueron analizadas,
por dos de los investigadores en
dos oportunidades distintas y las
divergencias en el diagnóstico
de EPR se resolvieron por consenso.
Los datos clínicos fueron
recolectados por dos investigadores
diferentes. Ninguno de los
pacientes recibió glucocorticoides
durante el período de estudio.
Los investigadores no participaron
en el manejo de los
pacientes.
Estadística
Para la descripción de las variables
continuas se utilizó la media
y la desviación estándar; las
variables discretas se resumen
como proporción. La diferencia
entre las características del líquido
pleural en pacientes con y
sin EPR se evaluaron con la
prueba de Mann Whitney U, debido
a la distribución no normal
de las variables (11). La capacidad
pronostica del nivel de ADA
para diferenciar EPR se evaluó
con la curva de características
operativas para el receptor
(COR). Para todas las pruebas
se aceptó un riesgo alfa de 0,01,
correspondiente a un riesgo inicial
de 0,05 ajustado para corrección
por múltiples pruebas
no independientes. Todos los
cálculos se realizaron en el programa
Epilnfo 6,04 ( Centers for
Diseases Control and World
Health Organization, febrero
1997) y la curva COR se realizó
mediante el programa Stata versión
5.0 (Stata Corporation,
1996).
Durante el período de estudio se manejaron en el programa de tuberculosis hasta ser dados de alta 101 pacientes con TBCP pero en 44 de ellos la toracentesis inicial no incluyó determinación de ADA. Los restantes 57 pacientes (100% de los potenciales miembros de la cohorte definida por el diagnóstico y el estudio completo del líquido pleural) forman el grupo de estudio. La mayoría de los pacientes fueron de sexo masculino (68%) y la edad promedio (± desviación estándar) fue de 43,5 años (± 16,6 años) con un rango entre 15 y 85 años. El método diagnóstico más frecuente fue la biopsia pleural (84%). Los síntomas más frecuentes en el grupo fueron tos (79%), dolor pleurítico (72%), disnea (68%) y fiebre (63%); la pérdida de peso se presentó en 33% de los pacientes. La duración de los síntomas fue en promedio 7,3 semanas y la localización de los derrames mostró frecuencia similar en ambos hemitórax (derecho 51%, izquierdo 49%). Al terminar el tratamiento 33 pacientes (58%) presentaban engrosamiento pleural (grupo 1), en tanto que en 24 casos no se apreció EPR (42%). Las características clínicas de los pacientes fueron similares en los dos grupos (Tabla 1). Al comparar los datos bioquímicos y citológicos de la toracentesis inicial entre los dos grupos (definidos por la presencia de EPR) no se encontraron diferencias significativas (Tabla 2). La concentración de glucosa en el líquido pleural no mostró diferencias en los pacientes con y sin EPR. En el primer grupo el promedio fue de 59 mg/dL (± 24) con una mediana de 93,5 mg/dL, mientras que en el segundo grupo (sin EPR) el promedio fue de 71,8 mg/dL (±16) con mediana de 66.5 mg/dl. La diferencia no alcanzó el nivel de significación previamente establecido (Figura 1). Para la LDH pleural, el promedio en el grupo I fue de 417 U/1 (± 237) con mediana de 365 U/1 y para el grupo II el promedio fue 393 U/ 1 (+1- 237) con mediana 327 U/1 (Figura 2). Tampoco apareció relación entre el porcentaje de linfocitos y el desarrollo de EPR: el porcentaje fue en promedio de 75% (± 24) con mediana de 79 en el grupo con EPR y en promedio 72% (± 23) con mediana de 79 en el grupo II (Figura 3). La distribución de los valores de concentración de ADA pleural tampoco mostró diferencias entre los grupos (Figura 4): en el grupo I el promedio fue de98,5 U/1 (± 49) con mediana de 97 U/1 y en quienes no desarrollaron EPR el promedio fue de 106 U/1 (± 45), con mediana de 93,5 U/1. La capacidad para pronosticar desarrollo de EPR a partir de diferentes puntos de corte en el valor de ADA no existe, como lo demuestra la curva COR, con área bajo la curva de 0,55 (Figura 5).
El desarrollo de EPR en pacientes con TBCP tratada es muy frecuente. En la era anterior a la quimioterapia Roper y cols ( 12), detectaron EPR en 34% de los 141 pacientes manejados con reposo y cuidados generales. Barbas y cols (2), en 1991, encontraron esta secuela en 23 de los 44 pacientes que siguieron. Soler y cols (3), en 1995, informaron del desarrollo de EPR en 72.6% de los 62 casos seguidos por ellos y en 1996 Wyser y cols (7), encontraron engrosamiento pleural en 50% de sus 74 pacientes. La fibrosis pleural apareció en 42,8% de los 56 pacientes informados por D'Pablo y cols (5), en 1997 y en 64% de los 99 manejados por Haro y cols (4). El desarrollo de EPR en nuestro grupo de pacientes, definido con los mismos criterios utilizados por estos investigadores, se presentó en 58% de ellos, cifra similar a la de los demás estudios.
Tan elevada frecuencia de EPR
ha motivado el estudio en busca
de los factores relacionados con
su desarrollo, como paso inicial
para modificar su frecuencia y
curso clínico. Existen dos hipótesis
para explicar el desarrollo
de esta secuela de la TBCP (3).
La primera, hipótesis "inflamatoria",
señala que la severidad de la inflamación pleural inicial
tendría relación con la aparición
de la complicación fibrótica. De
los índices inflamatorios propuestos
(glucosa, LDH. y proteínas
pleurales) solamente en
un trabajo se ha sugerido la posible
relación entre el nivel de
glucosa del líquido y el ulterior
desarrollo de EPR (5) y en otro
entre la aparición de fibrosis
pleural y la relación entre LDH
pleural y sérica (3). Los hallazgos
negativos en los demás estudios
han disminuido el interés
por esta hipótesis.
La segunda hipótesis (hipersensibilidad
retardada) sugiere que
la hipersensibilidad a proteínas
de la micobacteria, mediada por
los linfocitos T, especialmente
de las subpoblaciones T4, que
producen citocinas estimulantes
de la proliferación local de fibroblastos,
desencadenaría desde
muy temprano, al aparecer el
derrame, el comienzo del proceso
de fibrosis pleural. En apoyo
de esta teoría. Barbas y cos (2)
relacionaron la presencia de reacciones
cutáneas a tuberculina
altas con desarrollo de EPR, y
D'Pablo (5) asoció la aparición
de fibrosis pleural con niveles
más altos de factor de necrosis
tumoral y lisozima en el líquido
pleural inicial.
La enzima ADA participa en el
metabolismo de las purinas y
aunque se encuentra en diferentes
líneas celulares, su concentración
es más alta en los
linfocitos, especialmente en los
más inmaduros (13). En el líquido
pleural se ha demostrado que
existe correlación entre la concentración
de ADA y el número
de linfocitos CD4 + (13). La utilidad
diagnóstica de ADA para
diferenciar exudados tuberculosos
de otros con origen diferente
(exceptuando los relacionados
con enfermedades autoinmunes)
ha sido avalada en diferentes estudios,
especialmente entre poblaciones
con mayor prevalencia
de TBCP como causa de
exudado (14-16). En nuestro
medio su utilidad ya ha sido validada
(17-19) y se utiliza con
alta frecuencia.
Al convertirse en un marcador de
la activación de los linfocitos T,
especialmente de las subpoblaciones
con mayor potencial
fibrogénico (13), la concentración
de ADA se convierte en un marcador
atractivo de la posible
hipersensibilidad retardada, relacionada
por algunos con el desarrollo
de EPR. Esta hipótesis no
ha sido estudiada hasta ahora. En
este trabajo se incluyeron solamente
pacientes con determinación
de ADA en líquido pleural
al momento del diagnóstico, para
evaluar su relación con la aparición
de EPR. Además se determinaron
los índices usuales de
inflamación pleural.
Nuestros resultados apuntan en
la misma dirección de estudios
previos, que no demuestran relación
alguna entre los parámetros
bioquímicos del líquido
pleural y la aparición de EPR
postratamiento (2-5). Los índices
inflamatorios usuales (proteínas,
glucosa y LDH) fueron
similares en los dos grupos de
pacientes. Por su parte, los índices
de activación celular inmunológica
(como el porcentaje de
linfocitos en el líquido) también
fueron similares en pacientes con
y sin EPR. Finalmente, la concentración
de ADA no mostró
diferencia entre los dos grupos.
No se encuentra, entonces, sustento
para la teoría inflamatoria,
y tampoco para la hipótesis de
hipersensibilidad retardada como
génesis del EPR. Es posible que
el desarrollo de fibrosis pleural
como secuela de la TBCP no sea
pronosticable a partir de estos
marcadores. En apoyo de esta
afirmación están los trabajos de
prevención del engrosamiento
pleural, en los que ni la
toracentesis ni el uso de
glucocorticoides han logrado
modificar el curso clínico del
trastorno (67).
Una de las críticas a este trabajo
puede ser la definición de EPR.
que es muy sensible y por tanto
incluye los casos leves y los
moderados y severos. Esta definición
es la misma que se ha
utilizado en todos los estudios
publicados (24). Sin embargo,
D'Pablo y cols lograron demostrar
alguna asociación entre los
factores de riesgo (glucosa baja
y altos niveles de factor
necrosante tumoral y lisozima)
y el EPR. solamente cuando estudiaron
los 11 pacientes con
EPR superior a 10 mm ( 5 ). Esta
definición tiene la limitación de
que disminuye el tamaño de la
muestra disponible para los estudios.
Tampoco se conoce con
claridad cuál es la relación entre
las secuelas funcionales como la
restricción pulmonar y la imagen
radiológica. A partir de la
relación entre estos dos factores
podría desarrollarse una definición
funcional de EPR. para buscar
determinantes de un desenlace
de interés clínico, no solamente
radiológico. Todas estas
preguntas deben ser motivo de
futuros estudios.
En este grupo de pacientes con
TBCP ninguno de los índices
de inflamación ni de actividad
linfocitaria en la toracentesis
inicial se relacionó con el desarrollo final de EPR. Los resultados
son similares a los descritos
en la literatura pero es la
primera vez que se estudian para
la concentración de ADA
pleural. Es necesario desarrollar
definiciones menos sensibles
de EPR y con mayor
implicación clínica y funcional
para futuros estudios. Por ahora,
parece que el desarrollo de
EPR en TBCP no es
pronosticable ni previsible.
Background: pleural thickening
in patients with pleural tuberculosis
is frequent and the factors
related with this complication
remain uncovered.
Objective: to determine if
residual thickening after treatment
for pleural tuberculosis can
be predicted from the initial
pleural findings, with emphasis
on level of adenosine deaminase
(ADA).
Design: observational analytic
study in a prospective cohort
Setting: outpatient tuberculosis
clinic at a university hospital.
Patients and Methods: patients
with diagnosis of pleural tuberculosis
with initial thoracentesis
including ADA determination,
managed at the tuberculosis
outpatient clinic. Post-treatment
chest X-ray film was neccessary
for inclusion. All patients were
treated with standard antituberculous
protocol, without
corticosteroids. Pleural thickening
was determined in the posttreatment
film.
Clinical, biochemical and x-ray
data were collected in a prospective
fashion. Association between
predictors and residual
pleural thickening were evaluated
with nonparametric tests.
An alfa risk of 1% was selected
for all statistics.
Results: During a 48 month
period 57 patients were included
in the study. 84% of diagnoses
were based on a pleural biopsy
sample. Post-treatment pleural
thickening was detected in 58%.
LDH, proteins and glucose levels
were similar in both groups.
ADA level in pleural fluid did
not show difference in patients
with (mean ± sd 97±48 U/l) or
without (106145 U/l) pleural
thickening (p=0,48, Mann-
Whitney).
Conclusions: in these patients,
the biochemichal findings at the
initial thoracentesis couldn't
predict the post-treatment develop
of residual pleural thickening.
Results are similar to
previous investigations, but this
is the first report that include
evaluation of the relationship
with pleural ADA.
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