Editorial
Dr. Carlos Fernando García.: Jefe Sección de Inmunología, Departamento de Patología y Laboratorios. Fundación Santa Fe de Bogotá. Profesor Asistente. Departamento de Patología. Universidad Nacional de Colombia. Santa Fe de Bogotá.
las vasculitis son un grupo heterogéneo de procesos clinicopatológicos caracterizados por inflamación y daño de vénulas, capilares, arteriolas y arterias de mediano y gran calibre que producen manifestaciones clínicas generales o locales de acuerdo con los órganos o sistemas comprometidos (1).
La inflamación mediada por procesos inmunes y las infecciones, son los mecanismos patogénicos más frecuentemente responsables del daño vascular en las vasculitis. La patogénesis es el resultado de la interacción del endotelio vascular con leucocitos circulantes. La mediación inicial del ataque del neutrófilo a los vasos involucra la activación de leucocitos y de células endoteliales, adhesión de leucocitos a las células endoteliales y liberación tanto de citoquinas que activan moléculas de adhesión como de productos leucocitarios dañinos. Varios estímulos pueden iniciar la activación de los leucocitos o del endotelio, tales como citoquinas, componentes del complemento, anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos, (ANCAS) o lipopolisacáridos. Luego hay diapedesis de los leucocitos e infiltración mural y perivascular, necrosis fibrinoide, leucocitoclasia y trombosis.
La activación de los neutrófllos y
de las células endoteliales, en la
que juegan papel primordial la
interleuquina-1 (IL-1), el factor
Carlos Fernando García
de necrosis tumoral alfa y el
interferon gama, se caracteriza
por la expresión aumentada de
algunas moléculas de superficie
así como la de otras nuevas. Los
neutrófllos activados expresan
pequeñas cantidades de contenido
granular como proteasas, moléculas
de adhesión y mieloperoxidasa.
Las células endoteliales
activadas producen citoquinas
como IL-1, IL-6. IL-8 y expresan
selectina-E (ELAM-1) y selectina-
P y los leucocitos expresan
selectina-L. Estas moléculas tienen
ligandos de carbohidrato
como el sialil Lewis X y heparina.
Las selectinas actúan durante la
fase temprana de la unión
leucocito - célula endotelial y
median la adhesión de baja afinidad.
La adhesión de alta afinidad
de los neutrófllos a las células
endoteliales es mediada por
integrinas de los neutrófllos
(CD1 1/CD 18) y por las moléculas
de adhesión celular endotelial
o (ICAMs) (ICAM-1, ICAM-2 y
V-CAM-1). El daño necrosante
es ocasionado por productos tóxicos
de leucocitos activados como
peróxido de hidrógeno elastasa,
catepsina G y proteinasa 3, que
pueden degradar el tejido e inducir
apoptosis (2-4).
Infección vascular
La invasión de las paredes
vasculares por microorganismos
patógenos puede producir inflamación. Tanto los efectos tóxicos
del microorganismo y de sus
productos, así como la respuesta
inflamatoria a la infección contribuyen
al daño vascular. En
aquellas vasculitis en las que el
proceso patogénico primario es
el daño ocasionado por mecanismos
inmunes, los patógenos infecciosos
juegan un papel indirecto
puesto que el daño vascular
no es producido por invasión de
los vasos por estos patógenos. En
la hepatitis B, por ejemplo, puede
asociarse una vasculitis
sistémica necrosante mediada por
el depósito de complejos inmunes
en los vasos. Sin embargo, en
la mayor parte de las vasculitis
no hay participación de antígenos
patógenos y parece que muchas
son autoinmunes (2).
Localización vascular de
complejos inmunes
Los complejos inmunes pueden
localizarse en las paredes
vasculares a partir de su presencia
en la circulación o de la formación
in situ, como en el caso
de la poliarteritis nodosa desencadenada
en respuesta a la administración
de sulfonamida o
la enfermedad del suero en animales
experimentales. Estos
complejos inmunes producen inflamación
vascular al activar sistemas
mediadores de inflamación,
humorales y celulares,
interconectados. Las células
endoteliales y las de músculo liso
de la pared vascular pueden modular
la inflamación vascular al
producir metabolitos lipidicos
con actividad de citoquina y al
regular moléculas de adhesión
de los leucocitos. Esta combinación
de eventos humorales y celulares
ocasiona los cambios característicos
de las vasculitis
nécrosantes mediados por complejos
inmunes que son el influjo
de células inflamatorias, la
necrosis y la trombosis (5).
Anticuerpos dirigidos contra vasos sanguíneos
Los autoanticuerpos dirigidos
contra constituyentes de las paredes
vasculares (células endoteliales
o membrana basal) pueden
mediar daño vascular como en el
caso del síndrome de Goodpasture,
el cual está mediado por anticuerpos
contra la membrana
basal. El efecto de la reacción
del anticuerpo contra el antígeno
vascular es una formación in situ
de complejos inmunes y por lo
tanto los eventos patogénicos resultantes
comparten un mecanismo
final común en el daño inducido
por complejos inmunes que
vienen de la circulación (6).
Activación de los leucocitos por autoanticuerpos dirigidos contra el citoplasma de los neutrofilos (ANCA)
Esta teoría sobre vasculitis inmune
propone que los autoanticuerpos
específicos contra proteínas
de los gránulos citoplasmáticos
de los neutrofilos y de
los lisosomas de los monocitos,
la mieloperoxidasa y la proteinasa
3, ocasionan inflamación
vascular. Al ocurrir procesos
inflamatorios sinergísticos con
activación de neutrofilos y
monocitos se depositan complejos
inmunes compuestos de
ANCA y sus antígenos mieloperoxidasa
y proteinasa 3. Estos
leucocitos activados por los
ANCAS a la vez activan el sistema
interconectado de mediadores
de inflamación humorales
y celulares antes descritos y se
produce la vasculitis. (5-9).
Los ANCA son un marcador
serológico de utilidad para las
glomerulonefritis extracapilares
hipoinmunes, la granulomatosis
de Wegener, el síndrome de
Churg-Strauss y la poliarteritis
microscópica (8-12). Los leucocitos
fijados en alcohol dan dos
patrones de inmunofluorescencia
indirecta. Los CANCA
producen fluorescencia
citoplasmática. Los P-ANCA
producen fluorescencia perinuclear,
por difusión de constituyentes
de los gránulos hacia el
núcleo cuando han sido fijadas
en alcohol (13). Los ANCA
pueden ser detectados, cuantificados
y caracterizados mediante
pruebas de ELISA. Los
C-ANCA y P-ANCA reaccionan
con los constituyentes de
los gránulos primarios de los
neutrofilos y de los monocitos.
Más de 90% de los P-ANCA de
pacientes con vasculitis y
glomerulonefritis son específicos
para mieloperoxidasa (10-
12) y algunos contra elastasa.
La mayoría de los C-ANCA son
específicos para proteinasa 3
(14, 15). Los P-ANCA también
se encuentran en pacientes con
enfermedades diferentes a
vasculitis sistémicas como
colitis ulcerativa, colangitis
esclerosante, hepatitis autoinmune,
enfermedad de Crohn,
lupus eritematoso sistémico
(LES) y artritis reumatoidea. En
la granulomatosis de Wegener,
75% de los pacientes tiene CANCA
y 20% P-ANCA. La ausencia
de ambos es evidencia
fuerte en contra de este diagnóstico.
Por lo menos 80% de
los pacientes con poliarteritis
microscópica tiene ANCA con
P-ANCA más frecuente que CANCA.
Los pacientes con
granulomatosis alérgica de
Churg-Strauss tienen P-ANCA
o C-ANCA (2). La mayoría de los pacientes con granulomatosis
de Wegener y con poliarteritis
microscópica tienen glomerulonefritis
extracapilar
hipoinmune. Esta lesión, que
ocurre sin evidencia de vasculitis
sistémica, se ha llamado
glomerulonefritis "extracapilar
idiopática" para distinguirla de
las otras dos categorías de
glomerulonefritis extracapilar, la
mediada por complejos inmunes
y la ocasionada por anticuerpos
contra membrana basal glomerular.
La forma hipoinmune es
la más frecuente (16) y en más
de 90% de los casos tiene
ANCA, siendo P-ANCA cuatro
veces más frecuente que CANCA
en estos pacientes, sin
vasculitis, sistémica (11). Alrededor
de 15% de pacientes con
LES tiene ANCA con especificidad
contra mieloperoxidasa
o elastasa, pero no hay
evidencia de que tengan un
riesgo mayor de vasculitis
sistémica (A). Cerca de 20%
de los pacientes con glomerulon
e f r i t i s mediada por anticuerpos
contra membrana basal
glomerular tienen ANCA y varios
de ellos tienen arteritis
sistémica necrosante (A) (17).
Inflamación mediada por
linfocitos Τ
Hay menos evidencia de la participación
de los linfocitos Τ en la
patogénesis de las vasculitis que
para los anticuerpos. Aunque no
ha sido demostrado, los rasgos
patológicos de algunas vasculitis
como la arteritis de células gigantes
y la vasculitis linfocítica cutánea
sugieren una patogénesis mediada
por células (2).
Nomenclatura. Usamos la terminología
acordada en la conferencia
de Consenso de Chapel
Hill 18.
Vasculitis de vasos grandes
Arteritis de células gigantes o arteritis temporal. Es una arteritis granulomatosa de la aorta y sus ramas mayores con predilección por las ramas extracraneanas de la carótida y especialmente de la arteria temporal. Afecta pacientes mayores de 50 años y se asocia con polimialgia reumática. Frecuentemente hay cefalea, elevación de la velocidad de sedimentación globular, ceguera y claudicación mandibular. El infiltrado inflamatorio en la arteritis está constituido por linfocitos, macrófagos y células gigantes (19). Hay prevalencia aumentada de los antígenos HLADR3, DR4 y DR5 (20), depleción de linfocitos Τ CD8 (21) y expresión extensa de las moléculas de adhesión LFA-3, ICAM-I y LFA-1. En forma notoria, ICAM-1 se encuentra aún en áreas en las que el infiltrado inflamatorio no está presente (22). La citoquina circulante, IL-6, se correlaciona con los síntomas de esta arteritis (23). Arteritis de Takayasu. Es una inflamación granulomatosa de la aorta y de sus ramas mayores. Produce claudicación de las extremidades, pulso braquial disminuido, diferencias de presión arterial sistólica entre extremidades, estrechez arteriográfica y fibrosis transmural de la aorta y de sus ramas mayores. La mayoría de los casos ocurre en orientales y en mujeres entre los 10 y 20 años. La etiología no se conoce, aunque se sospecha que sea autoinmune (24). Hay un infiltrado de plasmocitos y linfocitos en la adventicia y en la media que se generaliza a todas las capas y es reemplazado por fibrosis con destrucción de la lámina elástica (2).
Vasculitis de vasos medianos
Poliarteritis nudosa clásica. Es una inflamación necrosante de arterias medianas o pequeñas, sin glomerulonefritis ni vasculitis. Produce aneurismas y oclusiones en arterias viscerales, debilidad y dolor muscular, dolor intestinal, melenas y nódulos cutáneos dolorosos. Existe la tendencia reciente de dividirla en la forma clásica y la microscópica. La conferencia de Chapel Hill recomienda estandarizar esta distinción y utilizar el término poliangitis microscópica para una vasculitis necrosante de pequeños vasos con o sin compromiso de arterias de mediano calibre (18). De acuerdo con esta definición, la poliarteritis nudosa clásica es una entidad rara y ANCA-negativa comparada con la poliangitis microscópica. Las arterias viscerales principales y sus ramas como las coronarias , la hepática, las renales y la mesentérica son su blanco principal. En ella se aprecia necrosis fibrinoide con predilección por los puntos de ramificación de arterias de mediano calibre. Inicialmente hay neutrófllos y eosinófilos y luego predominan los leucocitos mononucleares. Esta arteritis puede estar confinada a un solo órgano como la piel (25).
Enfermedad de Kawasaki. Es
una arteritis que compromete arterias
grandes, medianas y pequeñas
asociada con síndrome
linfático mucocutáneo. Las
coronarias frecuentemente están
afectadas. Hay fiebre, congestión
conjuntival, edema de pies
y manos, exantema polimorfo,
linfadenopatía cervical no
purulenta, aneurismas de arterias
viscerales y ocasionalmente
infarto del miocardio. Afecta aniños menores de cinco años, en
todo el mundo. Las lesiones
histológicas son similares a las
de la poliarteritis nudosa (26).
Puede haber un papel patogenético
de anticuerpos antiendotelio
(27).
Vasculitis de vasos pequeños
Poliangitis microscópica (poliarteritis
microscópica). Es una
vasculitis sin depósitos inmunes
que afecta a pequeños vasos, capilares,
vénulas o arteriolas. Son
comunes la glomerulonefritis
necrosante y la capilaritis pulmonar.
Son característicos la debilidad
y el dolor muscular, el
dolor y el sangrado intestinal, la
neuropatía, la hematuria y la
proteinuria, los aneurismas de arterias
viscerales, la glomerulonefritis
nécrosante extracapilar
no inmune. PR3-ANCA (CANCA).
mieloperoxidasa-
ANCA (P-ANCA). los infiltrados
pulmonares, la hemoptisis y
la púrpura. La inflamación de capilares
o vénulas es evidencia definitiva
de la presencia de una
vasculitis de vasos pequeños. Hay
necrosis fibrinoide e infiltrado
polimorfonuclear mural y perivascular
con leucocitoclasia y
ausencia de depósitos inmunes
de inmunoglobulina por inmunofluorescencia.
Además de glomerulonefritis
hipoinmune extracapilar
puede haber capilaritis
alveolar necrosante (16).
Granulomatosis de Wegener.
Es una inflamación granulomatosa
que afecta el tracto respiratorio
y una vasculitis necrosante
de vasos pequeños y medianos
como capilares, vénulas,
arteriolas y arterias (28). Es común
la glomerulonefritis
necrosante. Hay inflamación
nasal y oral, nódulos, infiltrados
o cavitaciones pulmonares,
hematuria, hemoptisis, PR3-
ANCA, púrpura, neuropatía, otitis,
queratoconjuntivitis y
aneurismas viscerales. La tríada
clásica está compuesta por
vasculitis necrosante. inflamación
granulomatosa necrosante
del tracto respiratorio y glomerulonefritis
necrosante. Algunos
pacientes tienen la inflamación
granulomatosa necrosante sin la
tríada completa, se dice entonces
que tienen granulomatosis
de Wegener limitada (29).
Síndrome de Churg-Strauss.
Es una inflamación granulomatosa
rica en eosinófilos que
compromete el tracto respiratorio
con vasculitis necrosante de
vasos pequeños y medianos asociada
con asma y eosinofilia.
Hay además neuropatía, infiltrados
pulmonares, sinusitis, infiltrados
de eosinófilos en tejidos,
rinitis, inflamación granulomatosa,
glomerulonefritis necrosante
hipoinmune, dolor y sangrado
intestinal, aneurismas de
arterias viscerales y presencia de
ANCA. La vasculitis y la inflamación
granulomatosa necrosante
son similares a las de la
granulomatosis de Wegener pero
con más eosinófilos (30).
Púrpura de Henoch-Schonlein.
Es una vasculitis con depósitos
de IgA en pequeños vasos, capilares,
vénulas o arteriolas. Compromete
piel, intestino y glomérulos
y se asocia con artritis o
artralgias. Ocurre en menores de
21 años, con dolor y sangrado
intestinal, angitis leucocitoclástica
de arteriolas y vénulas,
depósitos de complejos inmunes
con IgA, hematuria, proteinuria
y neuropatía por IgA (37). Es
una angitis leucocitoclástica que
afecta vénulas postcapilares y
arteriolas. Por miscroscopia de
luz esta vasculitis no puede distinguirse
de la vasculitis de la
crioglobulinemia esencial, poliangitis
microscópica, granulomatosis
de Wegener, síndrome
de Churg-Strauss, ni de la angitis
cutánea leucocitoclástica. Por
esto, cuando una angitis cutánea
leucocitoclástica se diagnostica
en una biopsia de piel, se requieren
estudios clínicos,
serológicos e inmunohistológicos
para determinar qué tipo
de vasculitis tiene el paciente (4).
Vasculitis crioglobulinémica
Es una vasculitis con depósitos
inmunes de crioglobulinas en
pequeños vasos, o sea en capilares,
vénulas o arteriolas, asociada
con presencia de crioglobulinas
en el suero. La piel y los.
glomérulos se afectan con frecuencia.
Además de crioglobulinas
en suero presenta púrpura,
hematuria, proteinuria, artralgias,
fenómeno de Raynaud, dolor
y debilidad musculares,
neuropatía, periférica, angitis
leucocitoclástica con depósitos
de crioglobulinas. hipocomplementemia
y serología positiva
para hepatitis C. Hay evidencia
reciente de varios pacientes con
crioglobulinemia esencial o
idiopática que tienen serología
positiva para hepatitis C, la cual
parece estar involucrada en la
patogénesis de la vasculitis ( 32).
La vasculitis de la crioglobulinemia
mixta puede afectar vasos
de varios tipos, arterias pequeñas
y medianas, vénulas
postcapilares y capilares glomeralares
y alveolares. Hay depósitos
granulares de inmunoglobulinas
y de complemento en
las paredes vasculares y a veces
agregados luminales de crioglobulinas
y complemento. La lesión
glomerular más frecuente
es una glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I, causada
por depósitos de complejos
inmunes, las crioglobulinas (33).
Angitis cutánea leucocitoclástica.
Es una vasculitis cutánea
aislada con púrpura, exantema
maculopapular, angitis leucocitoclástica
de vénulas y arteriolas
dérmicas, historia de un agente
desencadenante, generalmente
un medicamento, y ausencia de
vasculitis extracutánea y de
glomerulonefritis. Puede ser causada
por una infección. Cuando
no hay depósitos vasculares inmunes,
ni ANCA, ni agregados
de IgA, fibronectina. ni crioglobulinas,
es poco probable que
haya vasculitis sistémica (4,34).
Vasculitis lúpica
La vasculitis es relativamente
infrecuente en el LES, con excepción
de la glomerulonefritis.
La vasculitis cutánea ocurre en
10 a 30% de los pacientes (35),
tiene manifestaciones clínicas y
patológicas similares a los de las
otras vasculitis y se pueden demostrar
depósitos de inmunoglobulinas
y de complemento en las
paredes de los vasos, los cuales
son posiblemente la causa de la
vasculitis. También se ha propuesto
un papel de los complejos
inmunes en las vasculitis de otras
enfermedades "del colágeno"
como la artritis reumatoidea (36)
y el síndrome de Sjögren (37).
Vasculitis inducida por drogas.
Este concepto está pobremente
definido pero implica una respuesta
de hipersensibilidad a una
droga. Los dos patrones de
vasculitis que se le atribuyen son:
vasculitis de vasos pequeños y
angitis leucocitoclástica (39).
Vasculitis de la enfermedad
inflamatoria intestinal. La
vasculitis necrosante de vasos
pequeños puede ser un componente
del síndrome de dermatosis-
artritis que ocurre en la enfermedad
inflamatoria intestinal
(39). Algunos pacientes pueden
tener P-ANCA de especificidad
desconocida y su relación con la
vasculitis tampoco se conoce (2).
Vasculitis relacionada en infección.
La vasculitis relacionada
con infección bacteriana,
micótica, no viral o riquetsial
puede afectar la aorta, territorios
vasculares circunscritos o
vasculatura cutánea. La aortitis
infecciosa de la sífilis se caracteriza
por aneurismas y por un
infiltrado de linfocitos y plasmocitos
en la adventicia y en la
media (40). La vasculitis infecciosa
circunscrita es secundaria
a drogadicción intravenosa, a
catéteres, o a angiografías. Otras
formas de vasculitis localizadas
son las asociadas con aspergilosis
y mucormicosis (41). Las
vasculitis virales son raras. Se
ha visto, sin embargo, que hay
una proporción alta de infección
por hepatitis Β en pacientes con
poliarteritis nodosa (42) y se han
descrito crioglobulinemias y
vasculitis leucocitoclástica asociadas
a la infección por hepatitis
C. Los síndromes relacionados
con infección por VIH presentan
un espectro que incluye
poliarteritis nodosa, poliangitis
microscópica, granulomatosis
linfomatoide y angiitis primaria
del sistema nervioso central (43).
Puede haber una infección vascular
viral directa en la infección
por citomegalovirus del
tracto gastrointestinal (44) y en
herpes simple y varicella zoster
en la piel (45).
El artículo de Cañas y cols en
este número de Acta Médica ( 1 )
es una revisión de la literatura
sobre reactantes de fase aguda,
moléculas de adhesión, citoquinas.
ANCAS y anticuerpos contra
las células endoteliales y su
papel en la patogénesis de las
vasculitis. Contiene tablas didácticas
sobre selectinas, integrinas,
superfamilia de las inmunoglobulinas
y citoquinas relevantes
en las vasculitis. Señala los
marcadores serológicos que se
correlacionan con la actividad
de las vasculitis discriminadas
por histológico. Los autores resaltan
la posible utilidad tanto
diagnóstica como terapéutica de
estos parámetros serológicos en
las vasculitis.
En otro artículo de este número
(46), Guzmán y cols informan
un caso de LES y otro de artritis
reumatoidea con síndrome
antifosfolípido ( SAF ) asociados
con vasculitis. Los autores realizan
una interesante discusión
sobre el manejo del SAF y recalcan
la importancia de sospechar
y demostrar la vasculitis en
estos casos para evitar complicaciones
graves.
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