Trabajos Originales
Dr. Hugo Alberto Fajardo Rodríguez: Profesor Asistente Departamento de Medicina Interna; Dr. Aníbal Ríos: Profesor Especial, Internista Cardiólogo Unidad de Cardiología Hospital San Juan de Dios; Drs. Ruben D. Salazar, Pilar López, Miguel Moncada: Residentes III Año Medicina Interna. Departamento de Medicina Interna, Universidad Nacional de Colombia. Santa Fe de Bogotá.
Objetivo: la hipertrofia ventricular izquierda secundaria a hipertensión conlleva enfermedad coronaría, arritmia, falla cardíaca y muerte súbita. Se ha reportado regresión con el tratamiento farmacológico. Nosotros cuantificamos la respuesta a inhibidores ECA y calcioantagonistas, comparando su eficacia. Diseño: experimento clínico controlado, aleatorizado, ciego.
Marco de referencia: Hospital Universitario San Juan de Dios de Bogotá, servicio de consulta externa, programa riesgos cardiovasculares. Pacientes: se seleccionaron los pacientes teniendo como criterios; hipertensión arterial (HTA) de reciente diagnóstico y sin medicación, sin enfermedad cardiovascular concomitante, no obesos ni atletas, entre octubre 1994 y junio 1997.
Intervención: asignación aleatoria a tratamiento con lisinopril y amlodipino. Medición: ecocardiografía bidimensional al inicio y seis meses después de tratamiento farmacológico.
Resultados: de 35 pacientes seleccionados, 30 finalizaron el estudio, los grupos fueron homogéneos, en cuanto a edad, peso, talla y cifras de presión arterial. Encontramos una prevalencia de 30% para hipertrofia y una regresión de 15.64 gr/msup en el grupo de lisinopril (10.6%) y 4.6 gr/m2 (3.65%) en el grupo de amlodipino, diferencias no significativas. Control de presión arterial adecuada en ambos grupos de 150/104 al inicio a 140/84 en el grupo A y 159/105 a 139/84 en el grupo B, eficacia comparable.
Conclusión: aunque hubo control adecuado de la presión arterial y regresión de la hipertrofia en más de 60% de los pacientes en ambos grupos, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
La enfermedad cardiovascular es la primera causa de morbimortalidad en el mundo y la principal causa subyacente es la hipertensión arterial (HTA) cuya prevalencia en la población general es alta y oscila entre 17 y 21 %. Cuando la HTA se detecta existe hipertrofia ventricular en 3 a 20% de los pacientes. La hipertrofia ventricular es factor de riesgo independiente para enfermedades cardiovasculares especialmente arritmias, falla cardíaca, enfermedad coronaria y muerte súbita ( 1 - 8).
Según el estudio de Framingham la hipertrofia en menores de 50 años tiene una prevalencia de 3 a 7% y entre 50 y 80 años de 10 a 12%; se correlaciona con la edad y el estado de hipertensión, teniendo que en los primeros (I a II) es de 12 a 20% y III a IV de 50%. Sin embargo la relación no es lineal e influye la obesidad y el ejercicio exigente (atletismo) (9-13). El proceso de hipertrofia o remodelación se genera a partir de estímulos mecánicos al endotelio y por transducción a miocitos y fibroblastos, mediante influencias hormonales, humorales, neuralesy de factores de crecimiento. Hay liberación de segundos mensajeros que modifican el genoma e inician la síntesis de proteínas que lleva a hipertrofia, hiperplasia y cuando estos mecanismos compensatorios no son suficientes determina la fase final de la remodelación con dilatación de cavidades, reemplazo de miocitos por tejido fibroso y falla cardiaca sistólica. (14-16).
En el hospital San Juan de Dios dentro del programa de riesgos cardiovasculares e hipertensión ambulatoria, realizamos un experimento clínico controlado en nuestros pacientes con hipertensión para determinar por medio ecográfico la reversibilidad de hipertrofia ventricular izquierda al tratamiento médico con lisinopril y amlodipino, el primero con demostrada eficacia en el control de la presión arterial y en inhibir la hipertrofia y el proceso de remodelación; evaluando mediante ecocardiografía la masa cardíaca (6-14). Se plantea como hipótesis que entre amlodipino y lisinopril no hay diferencia importante en capacidad para reducir la hipertrofia ventricular izquierda.
Se diseña un estudio de equivalencia, con la hipótesis de que el inhibidor de la ECA (lisinopril) y el calcioantagonista (amlodipino) son igualmente eficaces en la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Para ello se seleccionaron los pacientes en el área de consulta externa de Medicina Interna del Hospital San Juan de Dios de Bogotá, desde octubre 1994 hasta junio 1997, teniendo en cuenta los siguientes criterios de inclusión: cifras tensionales mayores de 140/90 comprobadas según toma y seguimiento recomendados por la OMS (4).
Criterios de inclusión
1) Pacientes con HTA estados I y II (prevalencia de HVI 12%) de la clasificación dada por el último comité de hipertensión de los Estados Unidos (según JNC-VI se define estado I cifras sistólicas desde 140 a 159 y cifras diastólicas desde 90 hasta 99. Estado II cifras sistólicas desde 160 a 179 y diastólicas desde 100 a 109); 2) Residentes en Bogotá. 3) No haber recibido medicamentos antihipertensivos previamente. 4) Sin cardiopatía congénita ni enfermedad valvular asociada. 5) No obesos (índice de masa corporal > 28). 6) Aceptación voluntaria de participación en el estudio.
Criterios de exclusión
Pacientes con: 1) HTA secundaria. 2) Enfermedad valvular o cardíaca subyacente. 3) Atletas. 4) Obesos 5) Quienes ya tenían establecido un tratamiento farmacológico para hipertensión. (Betabloqueadores, alfa-bloqueadores periféricos y otros antihipertensivos que también reducen la HVI).
Muestra
Para calcular el tamaño de la muestra se asumió un error tipo I de 0,05, un poder de 80%, un tamaño de efecto clínicamente significativo de 20% de regresión de hipertrofia y variabilidad aproximada del 0,35 lo que da un tamaño de muestra mínima de 26 pacientes (Programa Power Windows para cálculo de muestra).
Conducción
A los pacientes seleccionados se les llenó una historia clínica completa con énfasis en el sistema cardiovascular, se les practicaron exámenes paraclínicos: cuadro hemático, glicemia, BUN, creatinina, triglicéridos, colesterol, parcial de orina, Na+, K+, Ca++. Se les realizaron dos observaciones de ecocardiografía transtorácica por el mismo observador usando un mismo equipo y desconociendo el grupo al que pertenecían los pacientes o el medicamento asignado y tomando en todos los pacientes parámetros como: el séptum, pared posterior, dimensión final diastólica y sistólica, diámetro auricular izquierdo y descartar enfermedad cardíaca subyacente.
Se aplica la fórmula (13): Masa VI 1.04 [(IVS + LVDD + PW)3 - (LVDD3] - 13.6 donde IVS grosor del séptum, LVDD dimensión diastólica VI y PW grosor pared posterior; el resultado se divide por la superficie corporal para determinar el índice de masa ventricular izquierda en gramos y teniendo como valores de referencia en hombres ≤130gr/m2 y mujeres ≤90gr/m2; el examen es practicado seis meses después de aleatorización con medicación lisinopril y amlodipino; formulación que fue gratuitamente suministrada a cada paciente. Se conocía el medicamento que se le administraba debido a razones logísticas y de costo, así como el médico que realizó el seguimiento. Se hacen controles clínicos al inicio cada 15 días hasta ajustar medicación y cifras tensionales con diastólica ≤90 mmHg y posteriormente cada mes hasta completar el periodo de estudio (seis meses).Además se toma EKG y Rx tórax para hacer la correlación en otros estudios que estamos adelantando.
Estadística
El estudio es un experimento clínico controlado ciego. Se utilizan las pruebas Mann-Whitney y Wilcoxon Rank-Sum) para comparar las medias de los dos grupos independientes que resultan una excelente alternativa no paramétrica a la prueba t (student). Tenemos 35 pacientes a los cuales se les realizó la primera ecocardiografía y 30 terminaron el periodo de observación y les file realizada la segunda ecocardiografía.
Treinta pacientes cumplieron el período de observación, 16 pacientes en el grupo de lisinopril y 14 en el de amlodipino asignados aleatoriamente, cuyas características generales se muestran en la Tabla 1.
Dentro de las características de los grupos tenemos que en el A (Lisinopril) nueve son mujeres (56%) y siete hombres (43.7%) con un rango de edad entre 17 y 80 años, y promedio de 54 años y D.E 108 y en el grupo Β (amlodipino) siete (50%) mujeres y siete hombres; con un rango de edad entre 34 y 66 años, promedio de 48.4 años y D.E. 9.7 años (50%); el peso inicial promedio en el grupo A, fue de 68.20Kgr y en el Β 69.85kgr; talla promedio en el grupo A 162. cm y en el Β 159.9; IMVI inicial 147.37gr/m2 grupo A y 147.98 grupo B; presión sistólica inicial 156.8 grupo A y 143.14 grupo B; presión diastólica inicial 104.1 grupo A y 105.1 mmHg grupo B; diferencias que no son estadísticamente significativas, haciéndo homogéneos los dos grupos (Tabla 1).
En cuanto al efecto del tratamiento se observa que la presión arterial del grupo A en promedio es de 158.7/104.1 mmHg, inicialmente sisto-diastólica y después del tratamiento y período de observación de seis meses es de 140.9/84.37 requiriendo la mayoría entre 5 y 10 mgr por día, sin adicionar otro medicamento para el control eficaz de la hipertensión; mientras que en el grupo B, la presión inicial fue de 159.6/ 105.1 mmHg y al final 139.9/ 84.93 mmHg con dosis también entre 5 y 20 mgr por día sin adicionar otro medicamento, eficacia comparativa y sin diferencias estadísticas (Tabla 2).
Efecto y tratamiento lisinopril Vs. amlodipino
En cuanto al índice de masa ventricular izquierda, se observa en promedio en el grupo A 147,37gr/ m2 y al final del período de seguimiento 131.73gr/m2 con una diferencia de -15.64gr/m2 y en el grupo B, 143.78 gr/m2 al inicio y 138,51gr/m2 al final con una diferencia de -4.60gr.m2, existe reversión de la hipertrofia en general más significativa en el grupo de lisinopril (Tabla 2).
Las variaciones según sexo muestran que el grado de hipertrofia ventricular es mayor en hombres que en mujeres y la regresión es más marcada en hombres, aunque la respuesta al tratamiento es buena y similar en ambos grupos y no hay diferencia estadística. La prevalencia de la hipertrofia es alrededor de 30.8% teniendo en cuenta una desviación estándar, es decir se encontró en ocho pacientes, del grupo total (30). En el grupo A disminuyó la hipertrofia en 62.5% de los pacientes y en el grupo B, 64.3%, siendo más marcada la reducción en el grupo A.
En la hipertrofia ventricular intervienen diversos factores que contribuyen a la hipertrofia de miocitos, fibrosis intersticial y alteraciones estructurales de la microcirculación coronaria ocasionando disfunción diastólica temprana y sistólica tardía; el compromiso de los vasos de resistencia coronarios alteran el flujo de reserva a pesar de tener arterias epicárdicas normales; los medicamentos y acciones para el control de este proceso deben reducir tales cambios (14 -17). Diversos estudios en pacientes sugieren que la variabilidad de la presión sanguínea se correlaciona con daño en órgano blanco; la reducción de la magnitud del mismo es proporcional al control de la variabilidad (18).
El aumento de la presión sistólica incrementa las demandas de oxígeno miocárdicas y tiende a disminuir el flujo sanguíneo coronario e inducir hipertrofia. Aunque todos los medicamentos antihipertensivos reducen la presión sanguínea, solo algunos actúan sobre la distensibilidad arterial, entre ellos los inhibidores ECA y los calcioantagonistas quienes reducen el grosor de las arterias y las dilatan, se implica, que éste sea el mecanismo de superioridad en la acción sobre la regresión de la hipertrofia y el flujo coronario. La morbilidad en sujetos con hipertrofia que hacen progresión es de 13 a 59% mientras que en los que presentan regresión es de 7 a 12%. Al parecer existen diferencias significativas en la incidencia de hipertrofia según la raza, negros 64%, y 34% blancos así como en la acción de los medicamentos, todo ello incide en el enfoque y en la elección de adecuado tratamiento de la hipertrofia (19 - 24). Estudios en ratas con amlodipino y benazepril demuestran la reducción en la presión arterial, proteínas miocárdicas, contenido RNA y colágeno mitocondrial, sin cambios en el DNA(25). Así, como en comparación con enalapril se obtuvieron similares resultados prolongando la sobrevida en animales (26). Otro estudio que compara la eficacia de amlodipino y lisinopril, encontró efecto significativo sobre la masa ventricular especialmente con el IECA (P<0.0001) disminuyó las proteínas tisulares, contenido de RNA y DNA, hallazgos comparables en nuestro estudio (27).
Metaanálisis comparando el efecto de varios fármacos: Diuréticos betabloqueadores, calcioantagonistas e IECA sugieren que la combinación obtiene efectos similares y que no hay diferencias significativas entre IECA y calcioantagonistas (28). Dahlof et al, en un meta-análisis hecho en 1990, resumió 109 estudios y 2317 pacientes; la reducción en la masa ventricular fue de 11.9% asociada con una caída en la presión arterial de 14.9%.
La comparación entre medicamentos mostró que los IECA reducían 15%, los B-bloqueadores 8%, los calcioantagonistas 8.5% y los diuréticos 11.3%; los tres primeros afectando el grosor de las paredes y el último el diámetro ventricular; fueron aleatorizados 17% de los estudiados y el seguimiento promedio fue de 2.6 meses (29). Los IECA tienen acciones antihipertróficas que no son bloqueadas por antagonistas de receptores de kininas, lo que insinúa otro mecanismo de acción. Al parecer existe efecto directo sobre la expresión del RNAen cuanto a la síntesis de colágeno tipos I y II (30).
El estudio TOMHS que compara el efecto de cinco medicamentos en HTA leve: clortalidona, acebutolol, doxazosin, amlodipino, enalapril y un grupo con manejo nutricional. El seguimiento fue de cuatro años, hubo cambios en la presión sanguínea entre 16 y 12mmHg y disminución de la masa ventricular entre 10 y 15%. Se observó mayor efecto en el grupo clortalidona evidenciándose además que, la reducción de peso y del sodio, disminuyen significativamente la masa ventricular (31).
Estudios con amlodipino comprueban la disminución de la masa ventricular, diámetro ventricular izquierdo con normalización de las alteraciones diastólicas, la reducción se correlaciona con el porcentaje de descenso en presión sistólica y diastólica(32). En nuestro estudio se observan los efectos sobre la masa ventricular reduciéndola en el grupo de lisinopril en 10.6% (16gr/m2) y amlodipino 3.65% (5gr), sin embargo no fue estadísticamente significativa; la caída en la presión arterial fue de 18/20 mmHg en el grupo de lisinopril y 20/20 mmHg amlodipino siendo significativa su disminución y control y sin diferencias entre los dos grupos, hallazgos similares a los descritos en la literatura, los pacientes fueron aleatorizados y el tiempo de observación de seis meses. Se requiere una muestra mayor para encontrar significación en la regresión de hipertrofia ya que los resultados sugieren una reducción prominente en la masa ventricular o un mayor tiempo de seguimiento y control, así como un diseño doble ciego que permita una mayor confiabilidad en los resultados eliminando posibles sesgos.
Ventricular hypertrophy secondary to arterial hypertension is associated to coronary heart disease, arrythmias and sudden death. Regression of ventricular hypertrophy has been reported with pharmacological treatment. A group of hypertensive patients was randomly assigned to treatment with lisinopril or amlodipine to evaluate the effect on ventricular hypertrophy measured by echocar-diogram before and six months after treatment.
Results: in the two groups, which were similar in terms of age, weight size, and arterial pressure, we found a prevalence of 30% of ventricular hypertrophy. A regression of 15.64 gr/m2 was seen in the group treated with lisinopril (10.6%), whereas the group treated with amlodipine showed a regression of 4.6 gr/m2 (3.6%). Nevertheless the difference was not statistically significant. Although, in terms of control of hypertension , the effect was more important with lisinopril, it was similar in both groups. Regression of hypertrophy was seen in more than 60% of the cases in both of the two groups, and the difference between them was not statistically significant.
Al Dr. Rodrigo Pardo de la Unidad de Epidemiología Clínica Universidad Nacional de Colombia por la revisión crítica del Trabajo y su apoyo Estadístico y a la Secretaria María Teresa Albarracín por la transcripción de los manuscritos.
Este estudio contó con el apoyo en el financiamiento de estudios Ecocardiograficos y medicación de laboratorios LAFRANCOL, quienes suministraron el Lisinopril y Amlodipino a todos los pacientes
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