MICHEL FAIZAL, LUIS FERNANDO PALMA, MARÍA CRISTINA BOHORQUEZ BOGOTÁ, D.C.
Dr. Michel Faizal Gea-Gea: Dermatólogo Profesor asistente Unidad de Dermatología Universidad Nacional de Colombia; Dr. Luis Fernando Palma Escobar: Dermatopatólogo Profesor Asistente Departamento de Patología Universidad Nacional de Colombia; María Cristina Bohórquez Cubillos: Residente de Dermatología Universidad Nacional de Colombia.
Correspondencia: Dr. Michel Faizal Gea- Gea: Unidad de Dermatología. Departamento de Medicina Interna. Oficina 314 Tel: 3165000 Ext 15011, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia.
Recibido: 02/07/03. Aceptado: 10/11/03
Las reacciones medicamentosas presentan múltiples manifestaciones las cuales incluyen: exantemas, prurito, urticaria, fotosensibilidad y, en casos severos, eritema multiforme y necrólisis epidérmica tóxica; otras manifestaciones infrecuentes son: morfea, púrpura, alopecia, vitiligo, porfiria, vasculitis y reacciones liquenoides; virtualmente cualquier sustancia ingerida puede ocasionar una reacción de hipersensibilidad.
Presentamos el caso de una mujer que desarrolló un síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes secundario al ácido valpróico caracterizado por: fiebre, eritrodermia, linfadenopatía, alteraciones neurológicas, hematológicas y hepáticas con un patrón histológico cutáneo liquenoide. (Acta Med Colomb 2003; 28: 209-213)
Palabras clave: Acido valpróico, reacción a drogas, eosinofilía, síntomas sistémicos
Drug reactions have diverse manifestations which include exanthema, urticaria, photosensitivity, and, in severe cases erythema multiforme and toxic epidermal necrolysis. Infrequent manifestations are: morphea, purpura, alopecia, vitiligo, porphyria, vasculitis and lichenoid reactions. Virtually, any ingested substance can produce a hypersensitivity reaction.
This is a case involving a 21 year old woman who developed an anticonvulsant hypersensitivity syndrome due to valproic acid intake, characterized by fever, erythroderma, lymph nodes enlargement, as well as neurological, hematological and hepatic alterations. Histological features of skin show a lichenoid pattern. (Acta Med Colomb 2003; 28: 209-213)
Keywords: valproic acid, drug reaction, eosinophilia, systemic symptoms.
El síndrome de hipersensibilidad a medicamentos es una reacción severa caracterizada por: exantema morbiliforme, dermatits exfoliativa, fiebre, linfadenopatías, eosinofilía, linfocitosis atípica, compromiso visceral, hepatits, nefritis, neumonitis, miocarditis y pericarditis entre otras alteraciones.
Los medicamentos inculpados inicialmente fueron los anticonvulsivantes pero actualmente también han sido reconocidos otros como la dapsona, alopurinol, minociclina y sulfametoxazol. (1)
El mecanismo patogénico está relacionado con los mecanismos de detoxificación de algunos medicamentos, suceptibilidad genética, mediación inmunológica y posiblemente infecciones virales. (2)
El pronóstico depende del compromiso orgánico, principalmente del desarrollo de falla hepática aguda.
Reconociendo la similitud con el síndrome hipereosinofílico idiopático, está indicado el tratamiento con corticosteroides sistémicos, especialmente si este compromiso amenaza la vida.(2)
El término "Síndrome de Hipersensibilidad" es ambiguo, designando cualquier reacción a medicamentos mediada inm-unológicamente, por ejemplo: exantemas, eritrodermia, lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos, síndrome de Stevens Johnson o necrolisis epidérmica tóxica. El término que actualmente se propone y que representa una información precisa y clínicamente relevante es el acrnimo DRESS: Drug Rash or Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (Reacción a medicamentos con compromiso sistémico y eosinofilia). (1)
Paciente femenino de 21 años de edad, ama de casa, procedente de Bogotá D.C., quien consulta al servicio de urgencias por cuadro de 15 días de evolución consistente en exantema maculopapular pruriginoso generalizado acompañado de fiebre y deterioro del estado general.
Un mes antes fue atendida para atención del parto en el mismo centro hospitalario, presentando las siguientes complicaciones: síndrome convulsivo parcial complejo y psicosis postparto, siendo medicada con carbamazepina (400 mg c/12 h) durante una semana, posteriormente se cambia manejo por ácido valpróico y prometazina. Es dada de alta con estos medicamentos. El recién nacido no presentó alteraciones. Quince días después consulta por cuadro de exantema generalizado pruriginoso para el cual se medicó trimetoprim/sulfametoxazol (160/800 mg c/12 h) sin suspender los anteriores medicamentos.
Antecedentes personales: G2P2 A0. Presentó dos episodios previos de psicosis: uno durante su primer parto y otro no asociado con algún evento desencadenante. Sin antecedentes familiares.
Ingresa al servicio de urgencias en regulares condiciones, febril, desorientada, sin adecuada relación con el medio, con lenguaje incoherente y alucinaciones visuales y auditivas.
Signos vitales: TA: 100/70 ,FC:120x' , FR: 20x' , T°: 39°C
Auscultación cardiopulmonar con ruidos cardíacos taquicárdicos, sin soplos y murmullo vesicular normal. Adenomegalias difusas mayores de1cm de diámetro de localización cervical, axilar y epitroclear. El examen cutáneo reveló un exantema morbiliforme difusamente distribuido sin afección del cuero cabelludo, el rostro presentaba descamación profusa, (fig 1)
Figura 1. Eritrodermia.
Los exámenes de laboratorio demostraron: hemoglobina 11.9 g/dl (VN: 8.5-18g/dl). Leucocitos 51.1 K/uL (VN: 2.2-10.9K/U1). Eosinófilos 23% (VN: hasta 4%). Neutrófilos 40% (VN: hasta 48.2%)
Aspartate aminotransferasa (AST): 450 U/L (VN: 5-34 U/L). Aspartate alaninotransferasa (ALT): 718 U/L (VN: 0-43 U/L). Fosfatasa alcalina: 936 U/L (VN: 98-279 U/L). Deshidrogenasa láctica (LDH): 871 U/L (VN: 230-460 U/ L).
Los siguentes exámenes fueron normales o no presentaron alteraciones: glicemia, bilirrubinas, parcial de orina, tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, VDRL (venereal disease research laboratories), radiografía simple de tórax, ecografía hepatobiliar, tomografía axial computarizada cerebral simple. El extendido de sangre periférica no reveló linfocitos atípicos o células de Sézary.
El examen histopatológico cutáneo reveló un infiltrado perivascular superficial de interfase vacuolar compuesto por linfocitos, histiocitos y abundantes eosinófilos; además paraqueratosis y queratinocitos apoptósicos. (fig 2,3)
Figura 2. Fragmento de piel con dermatitis perivascular superficial de interfase vacuolar; la capa córnea muestra paraqueratosis. (H&E 5x).
Figura 3. Vacuolización de la capa de células basales, queratinocitos apoptósicos y paraqueratosis; además, presencia de eosinófilos en el infiltrado. El hallazgo de paraqueratosis e infiltrado de eosinófilos establece la diferenciación con liquen plano. (H&E 20x).
Figura 4. Presencia de abundantes eosinófilos junto con linfocitos e histiocitos haciendo parte del infiltrado dérmico, lo cual sugiere un mecanismo de hipersensibilidad. (H&E 40x).
El tratamiento fue instaurado con medidas de soporte, suspensión del fármaco sospechoso (ácido valpróico), lorazepam 1 mg VO c/12 h, corticosteroides endovenosos (hidrocortisona 100 mg IV cada 6 horas). Una semana posterior al inicio de tratamiento presenta ostensible mejoría clínica y evolución hacia la normalización de los parámetros de laboratorio. Inadvertidamente se reinicia el ácido valpróico 1 dosis con recrudescencia del cuadro clínico cutáneo, retomando la mejoría ante la oportuna suspensión del fármaco.
Se prescribió prednisona a dosis de 1 mg por kilo de peso durante una semana adicional a la reactivación de la enfermedad y fue suspendida sin disminución de la dosis y sin presentar efecto de rebote; la evolución fue favorable con tendencia a la exfoliación cutánea postinflamatoria.
Un mes después presentaba recuperación del cuadro clínico y continuando tratamiento psiquiátrico con lorazepam y haloperidol.
Las reacciones adversas a medicamentos son frecuentemente encontradas con la ingesta de diferentes compuestos y las manifestaciones cutáneas constituyen la mayor parte de estas.
La identificación del medicamento implicado se relaciona con : exposición previa al medicamento, presencia de otras alternativas etiológicas, el tiempo entre la ingesta y la aparición de la reacción, la dosis ingerida, la remisión del cuadro con la suspensión del fármaco, recurrencia con un nuevo reto y soporte estadístico. (2)
Este tipo de reacciones se desarrolla por diferentes eventos patológicos (inmunológicos y no inmunológicos) que dependen del estado inmunológico del paciente, su capacidad metabólica, la presencia de enfermedades intercurrentes y alteraciones hereditarias (deficiencias enzimáticas o protéicas).3
Se puede encontrar un gran espectro de manifestaciones clínicas como: urticaria, fotosensibilidad, cambios pigmentarios, exantemas, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, eritema nodoso y un gran número de otros cuadros menos frecuentes pero que deben ser siempre sospechados ante la posibilidad de ser secundarios a fármacos.
El síndrome de hipersensibilidad es una reacción adversa a medicamentos caracterizada por: fiebre, exantema morbiliforme el cual evoluciona a dermatitis exfoliativa, linfadenopatías, compromiso orgánico (hepatitis, nefritis, miocarditis, pericarditis, neumonitis); el 90% de los pacientes presentan eosinofilia y el 40% experimentan alteraciones hematológicas parecidas a la mononucleosis infecciosa.(4)
Inicialmente fue designado como síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes siendo implicados los de constitución aromática; con una incidencia estimada de 1:1000 a 1: 10.000 exposiciones.(5)
Actualmente la lista de medicamentos culpables ha sido expandida: sulfonamidas, minociclina, dapsona y alopurinol, razón por la cual fue designado: síndrome de hipersensibilidad a medicamentos, término este ambiguo que representa cualquier reacción a medicamentos de mediación inmunológica como: exantemas, eritrodermia, pustulosis exantemática aguda generalizada, lupus eritematoso sistémico inducido por medicamentos, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. El término que actualmente se propone y que representa una información clínicamente relevante es el acrónimo DRESS (Drug Rash o Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) reacción a medicamentos con compromiso sistémico y eosinofilia. (1)
El mecanismo patogénico se relaciona con alteraciones inmunológicas, infecciones virales, defectos en la detoxificación de medicamentos y suceptibilidad genética o individual. (2)
La posible etiopatogénesis involucra la evidencia de infección de los queratinocitos epidérmicos por los virus herpes humano tipos 6 y 7, los cuales alteran la presentación antigénica de estas células y de las células de Langerhans por sus antígenos de histocompatibilidad (HLA) clase II a los linfocitos T. (6,7,8,9,10) Sobre el papel de los virus en las reacciones a medicamentos se da ejemplo en el exantema que se desencadena en los pacientes con mononucleosis infecciosa medicados con aminopenicilinas y la elevada frecuencia de reacciones adversas en los pacientes con SIDA. (11)
Los antígenos de los medicamentos son presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad de las células de Langerhans o los queratinocitos epidérmicos a los linfocitos, alterando el balance entre células cito tóxicas y ayudadoras. (12)
Los queratinocitos epidérmicos metabolizan el sulfametoxazol en N-4 hidroxilamina y N-acetil; la unión covalente hidroxilamina-sulfametoxazol está relacionada con la estimulación clonal por parte de las células Τ alfa-beta a las células CD4 y CD8, aunque la unión no covalente puede explicar el hallazgo de estimulación clonal. (4)
La vía final del compromiso cutáneo principalmente queratinocítico inducido por medicamentos implica varios mecanismos: la piel de los pacientes con exantemas maculopapulares está infiltrada por células CD4 y CD8 expresando perforina y granzima B; además interleuquina 12 (IL 12) e interferon gama.
Estos hallazgos indican que estas citoquinas pueden activar las células Τ citotóxicas las cuales están directamente relacionadas con estas reacciones cutáneas. (13)
Otras citoquinas efectoras incluye: IL5, IL6, ILIO y el factor de necrosis tumoral alfa el cual induce apoptosis en los queratinocitos. La apoptosis es probablemente uno de los mecanismos importantes de la muerte de los queratinocitos en la necrólisis epidérmica tóxica (14,15) y recientemente ha sido demostrado el papel de los ligandos fas-fas en la necrosis celular.(16)
El óxido nítrico es también responsable de la apoptosis y la necrosis; el ARN (mARN) inducido por la sintetasa de óxido nítrico se ha encontrado en las células inflamatorias de la unión dermoepidérmica de los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. (17)
Los estudios en linfocitos de pacientes afectados revelan una elevada suceptibilidad de estos a los efectos tóxicos de los metabolitos de los anticonvulsivantes posiblemente debido a su baja capacidad de detoxificación.
El principal defecto documentado es la deficiencia de la epóxido hidrolasa. Los anticonvulsivantes aromáticos son metabolizados en parte por la citocromo p450 para reactivar intermediarios epóxido aromáticos (óxidos areno).
Inicialmente un complejo areno-p450 se forma y luego, a través de un proceso de transferencia de electrones se forman los óxidos areno que son altamente inestables y pueden transformarse no enzimáticamente en fenoles o hidrolizarse enzimáticamente con la epóxido hidrolasa a 1,2 dihidrodioles que son deshidrogenados a 1,2 difenoles. Estos compuestos areno pueden ser los responsables del inicio de la respuesta inmune como consecuencia de la deficiencia de epóxido hidrolasa.(5)
Otros investigadores han evidenciado tanto in vivo como in vitro que la fenitoína y la carbamazepina pueden simular la infección viral por Herpes Virus 6 y 7 mediante la activación de las células Τ CD4 y CD8 con la concomitante producción de Interleuquina 5 y activación de los eosinófilos. (18)
El diagnóstico del síndrome de hipersensibilidad o DRESS está soportado por: características cutáneas, biológicas y orgánicas. Histológicamente existe un denso infiltrado de la dermis papilar con ocasional tropismo epidérmico, compuesto principalemente por linfocitos y escasos eosinófilos (2). El compromiso visceral ocasiona una mortalidad del 10% de los casos, siendo el 50% por hepatitis y el 10% por nefritis intersticial.
Este compromiso visceral está determinado por el ataque inmunológico a los órganos productores de citocromo P450.
El pronóstico depende del compromiso orgánico, especialmente la falla hepática aguda. (4) El tratamiento debe estar encaminado a la suspensión temprana del medicamento responsable, intervención terapéutica de los órganos comprometidos y el empleo de corticosteroides sistémicos en casos con compromiso visceral que pongan en riesgo la vida del paciente.
Las similitudes con el síndrome hipereosinofílico idiopático hacen de los corticosteroides la primera línea de terapia seguida por el interferon alfa. Estos deben ser administrados en casos dramáticos con compromiso visceral importante, reservando los corticoïdes tópicos para los casos leves.(4)
Presentamos el caso de una paciente con signos dermatológicos, biológicos y viscerales inequívocos del síndrome de hipersensibilidad a medicamentos o DRESS, representado por: compromiso cutáneo, hematológico (leucocitosis, eosinofilia) y visceral (hepático, ganglionar, sistema nervioso central), acompañado por un síndrome febril y una manifestación histológica cutánea liquenoide; el ácido valpróico probó su culpabilidad ante el inadvertido nuevo reto terapéutico.
1. Bocquet H, Bagot M,Rojeau J-C: Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash With Eosinophilia and systemic Symptoms- DRESS). Semic Cutan Med Surg 1996; 15: 250-7.
2. Prussick R, Knowles S, Shear UH. Cutaenous Drug reactions. Curr Prob Dermatol 1994; 3:87 - 122.
3. Sullivan JR. Shear NH: The drug hypersensitivity syndrome. What is pathogenesis?. Arch Dermatol 2001; 137: 357-64
4. Revuz: New advances in severe adverse drug reactions. Dermatologie Clinics 2001; 19: 697-709 .
5. Yoo JH, Kang Ds, Chun WH, et al: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome with an epoxide hydrolase defect. Br J Dermatol 1999; 140:168-92
6. Conilleau V, Dompmartin A, Verneuil L, et al: Hipersensitivity syndrome due to 2 anticonvulsant drugs. Contact Dermatitis 1999; 41:141-4.
7. Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S, et al: Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity sydrome and reactive haemophagocytic sydrome. Br J Dermatol 1997; 137:605-8.
8. Le Cleach L, Fillet AM, Agut H, et al: Human herpesviruses 6 and 7. New roles yet to be discovered? Arch Dermatol 1998; 134: 1155-57.
9. Suzuki Y, Inagi R, Aono T, et al: Human herpervirus 6 infection as a risk factor for the development of severe Drug-induced hypersensitivy syndrome. Arch Dermatol 1998; 134: 1108-12.
10. Tohyama M, Yahata Y, Yasukawa M, et al: Severe hypersensitivy syndrome due to sulfasalazine associated with reactivation of human herpesvirus 6. Arch Dermatol 1998; 134:113-7.
11. Saiag P, Caumes E, Chosidow O et al: Drug-induced toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome) in patients infected with the human inmunodeficiency virus. J Am Acad Dermatol 1992;26:567-74.
12.Schnyder B, Mauri- Hellweg D, Zanni M, et al: Direct MCH dependent presentation of the drug sulmamethoxazole to humam β Τ cell clones. J. Clin Invest 1997; 100: 136-41.
13.Yawalkar N, Egli F, Hari Y, et al: Infiltration of cytotoxic Τ cells in drug induced cutaneous eruptions. Clin Exp Allergy 2000; 30:847-55,
14. Paquet Ρ, Nikkeis A, Arrese JE, et al: Macrophages and tumor necrosis factor in toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1994; 130:605-8.
15. Paul C, Wolkenstein Ρ,Adle A, et, al: Apoptosis as a mechanism of keratinocyte death in toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 1996; 134: 710-14.
16. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al: Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD 95 with human intraveneous immunoglobulin. Science 1998; 282:490-3.
17. Lerner LH, Qureshi AA, Reddy BV, et al: Nitric oxide synthase in toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. J invest Dermatol 2000; 114:196-9.
18. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, et al: Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ Τ cells in individuals allergic to sulfonamides, phenytoin and carbamazepine. J Immunol 1995; 155: 462-72.