GUSTAVO MÁRQUEZ SALOM, IVÁN DARÍO SIERRA, CARLOS OLIMPO MENDIVIL BOGOTÁ, D.C.
Dr. Gustavo Márquez Salom, M.D, F.A.C.P (Hon)*: Médico Especialista en Medicina Interna. Postgrado en Nutrición y Diabetes, Miembro de la Sociedad Iberoamericana de Aterosclerosis (SILAT), Miembro de la Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis (SOLAT), Fellow Honorario American College of Physicians, Presidente de la Asociación Colombiana de Medicina Interna; Dr. Iván Darío Sierra Α.: Médico Especialista en Diabetes y Nutrición, Profesor Titular y Maestro Universitario, Coordinador División de Lípidos y Diabetes, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Presidente de la Sociedad Iberoamericana de Aterosclerosis (SILAT), Miembro Honorario Asociación Colombiana de Medicina Interna (ACMI); Dr. Carlos Olimpo Mendivil Α.: Médico con Entrenamiento en Lípidos y Diabetes, Especialización en estadística, Secretario de la Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis (SOLAT), Capítulo Colombiano, Docente e Investigador División de Lípidos y Diabetes, Facultad de Medicina. Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, D.C.
Parte de este trabajo fue posible gracias al generoso apoyo de Laboratorios Pfizer Colombia
Correspondencia: Dr. Carlos Olimpo Mendivil Α.. Calle 83 No 78-20 Bloque Β Apartamento 101, Barrio Afidro. Bogotá, Colombia, Tels.: 316 5000 Ext 15054-15118. 223 6104-536 0881 Celular: 300 2016243, Fax: 316 5000 Ext 15114
E-mail: carlosolimpo@hotmail.com o comendiviIa@unal.edu.co
Recibido: 29/03/04. Aceptado: 10/06/04.
En los últimos años se ha presentado una proliferación sin precedentes de evidencia científica acerca de la eficacia y efectividad de los fármacos antihipertensivos. Sin embargo, las publicaciones que abordan de manera global la efectividad de una familia de fármacos antihipertensivos y trazan conclusiones aplicables en la práctica clínica son escasas. En la presente revisión se hace una documentación concisa y objetiva de la efectividad y la utilidad clínica de los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (IECA) en el tratamiento de la hipertensión arterial, tanto en el grupo de pacientes sin circunstancias dominantes como en aquellos con circunstancias dominantes u obligantes. (Acta Med Colomb 2004; 29: 88-94)
Palabras clave: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, IECA, hipertensión, tratamiento, diabetes, falla cardiaca, enfermedad coronaria.
The last years have witnessed an unprecedented proliferation of scientific evidence regarding efficacy and effectiveness of antihypertensive drugs. However, medical literature with a global and clinical approach that summarizes the effectiveness of a family of antihypertensive drug treatment and that draws clinically useful conclusions is scarce. In this paper we present a concise and objective documentation on the effectiveness and clinical usefulness of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEs) in the treatment of hypertension, both in patients with and without compelling conditions. (Acta Med Colomb 2004; 29: 88-94)
Key words: angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEs, hypertension, treatment, diabetes, cardiac failure, coronary heart disease.
Aconsejamos al lector que antes de iniciar la lectura de esta revisión consulte la Tabla 1, en la cual se describen las principales características de los diferentes estudios citados a lo largo del artículo, con excepción de sus resultados, que se mencionan en el texto.
Tabla 1. Principales estudios que incluyeron IECA 's o fueron incluidos en la revisión por tener relevancia en el tratamiento de la hipertensión arterial.
Tabla 1 (Continuación). Principales estudios que incluyeron IECA's o fueron incluidos en la revisión por tener relevancia en el tratamiento de la hipertensión arterial
De igual manera, la Tabla 1 ha sido incluida con la idea de que el lector pueda consultar cualquier dato que considere pertinente durante la lectura del artículo.
El informe del VII Comité Nacional Conjunto de Estados Unidos sobre prevención, detección y tratamiento de la hipertensión arterial (VII Joint National Commitee), incluye a los inhibidores de la enzima covertidora de angiotensina (IECA) como alternativa farmacológica cuando está indicado el uso de fármacos, tanto en el grupo de pacientes sin circunstancias dominantes, como en aquellos con circunstancias dominantes u obligantes (28).
Si reunimos las indicaciones sugeridas para el uso de IECA por el VII Comité Nacional Conjunto (VII JNC) con las de las Guías de 2003 de las Sociedades Europeas de Hipertensión (29), encontramos recomendaciones especiales para pacientes con:
Insuficiencia cardiaca congestiva
Disfunción ventricular izquierda
Infarto agudo del miocardio
Alto riesgo de enfermedad coronaria
Diabetes mellitus
Nefropatía no diabética
Nefropatía diabética (especialmente en pacientes con diabetes tipo 1)
Proteinuria
Historia de ataque cerebrovascular (ACV)
Los betabloqueadores, IECA y compuestos antialdosterona han demostrado prevenir eventos cardiovasculares y prolongar la vida en pacientes después de un infarto miocárdico y con insuficiencia cardiaca (30-34).
El estudio SOLVD es un ensayo clínico controlado, con placebo, aleatorizado y con doble enmascaramiento (doble ciego), que investigó el impacto de enalapril sobre la supervivencia en pacientes con disfunción ventricular izquierda, con y sin historia de enfermedad coronaria agregada, demostrando una reducción del riesgo de muerte de 16% (IC 95%=5-26%), en el grupo que recibió enalapril (15). La mayor reducción se obtuvo en el número de muertes atribuidasa insuficiencia cardiaca progresiva. En el grupo de enalapril hubouna reducción significativa de 37% en el riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca agregada. Además, se demostró reducción de la masa ventricular izquierda y de la dilatación del ventrículo izquierdoenpacientescon insuficiencia cardiaca congestiva, y reducción drástica de la mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca.
El estudio AIRE ( 16) comparó los efectos de ramipril, vs placebo, sobre la mortalidad en pacientes sobrevivientes de infarto agudo del miocardio ycon evidencia temprana de insuficiencia cardiaca. La mortalidad de todas las causas fue 27%menor para los pacientes que recibieron ramipril (IC 95%= 11-40%). También se produjo una reducción significativa de la progresión de la insuficiencia cardiaca a severa o resistente, en un 19% (p=0.008). Resultados parecidos se obtuvieron en el estudio TRACE ( 18), de diseño similar, al comparar trandolapril con placebo: la mortalidad de todas las causas se redujo en un 22% (IC 95%=9-33%). Los estudios SOLVD, AIRE y TRACE fundamentan la recomendación del VII Comité Nacional Conjunto para el empleo de IECA en pacientes con falla cardiaca.
El estudio SAVE evaluó la eficacia de Captopril, iniciado 3-16 días después de un infarto miocárdico, en mejorar la supervivencia y prevenir el deterioro de la función ventricular izquierda. La mortalidad se redujo en 19% en el grupo de Captopril (IC 95%=3-32%). La incidencia de eventos fatales y no fatales se redujo consistentemente en el grupo de Captopril (17). La gran mayoría de los participantes del estudio HOPE (80%) tenía enfermedad cardiaca coronaria. En estos pacientes el tratamiento con ramipril redujo significativamente eventos cardiovasculares y muertes, comparados con placebo (1).
Los recientes resultados del estudio VALIANT indican que los Antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) pueden tener eficacia similar a los IECA en pacientes con infarto miocárdico agudo, complicado por falla cardíaca o disfunción sistólica ventricular izquierda (27). En este estudio se encontró tan efectivo a valsarían como a Captopril en pacientes con alto riesgo de eventos cardiovasculares postinfarto agudo del miocardio, particularmente en la reducción de la mortalidad. Por consiguiente, si nuevos estudios como éste demuestran resultados similares, podrá afirmarse que en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), falla cardíaca o disfunción sistólica ventricular izquierda, los ARA II poseen beneficios comparables a los IECA.
Los resultados descritos sustentan la recomendación del VII JNC: en pacientes con síndromes coronarios agudos (angina inestable o infarto miocárdico), la hipertensión debería tratarse inicialmente con betabloqueadores e IECA con adición de otras drogas en la medida en que se necesiten para el control de la presión arterial. Los IECA, beta-bloqueadores y antagonistas de la aldosterona han demostrado ser benéficos en los pacientes postinfarto miocárdico. En individuos asintomáticos con disfunción ventricular demostrable, los IECA y los betabloqueadores están recomendados y para aquellos sujetos con disfunción ventricular o enfermedad cardiaca muy avanzada, los IECA, beta-bloqueadores, ARA II y antagonistas de la aldosterona están recomendados con diuréticos de asa.
En el estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (United Kingdom Prospective Diabetes Study UKPDS), los betabloqueadores e IECA parecieron tener eficacia comparable. Sin embargo, existen ensayos clínicos controlados que han demostrado recientemente que la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) confiere protección contra la enfermedad cardiovascular, lo que ha llevado a que se prefieran como agentes antihipertensivos en pacientes con diabetes e hipertensión (35). En un subanálisis del estudio CAPPP, se demostró reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes diabéticos hipertensos empleando Captopril como terapia de primera línea, comparado con un régimen de diurético y betabloqueador. El punto final primario del estudio fue la combinación de infarto miocárdico y accidente cerebrovascular fatal y no fatal, así como otras muertes de origen cardiovascular. Entre los pacientes diabéticos, al grupo tratado con Captopril le fue mucho mejor comparado con el de tratamiento convencional en cuanto al punto final primario (p<0.02), así como en cuanto a todos los infartos de miocardio, todos los eventos cardíacos y la mortalidad total (p=0.034). El beneficio claro se observó exclusivamente en la población diabética, y especialmente, en aquellos con descompensación metabólica. Adicionalmente, la incidencia de diabetes entre quienes no la tenían al inicio del estudio se redujo en aproximadamente 20% en el grupo que recibió Captopril (7).
En el estudio HOPE, que comparó ramipril con placebo en pacientes con diabetes o enfermedad cardiovascular, se encontró una reducción de la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular en hipertensos a favor del grupo con inhibición de la ECA. Hubo reducciones significativas del riesgo de:
Infarto miocárdico (IM) 22%, (IC 95%: 14-30%)
ACV 32%, (IC 95%: 16-44%)
Muerte de causa cardiovascular 26%, (IC 95%: 13-36%)
Mortalidad total (16%, IC 95%:5-25%)
Es importante resaltar que estos hallazgos se dieron a pesar de que la diferencia de presión arterial entre los tratados con ramipril y con placebo fue muy pequeña (2.4/1.0 mmHg), lo cual pone de manifiesto que los IECA deben tener propiedades que van más allá de la reducción de la presión arterial y son responsables de gran parte del beneficio obtenido.
La combinación de los inhibidores de la ECA con otros agentes antihipertensivos con el fin de llevar la presión arterial a cifras menores de 140/90 parece ser una excelente estrategia para reducir eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos. Así lo demostró el estudio FACET (26), en el cual el grupo que recibió fosinopril, o fosinopril más amlodipino, tuvo un riesgo significativamente menor del punto combinado de ACV, infarto miocárdico y hospitalización por angina que el grupo asignado a amlodipino (reducción del riesgo relativo 51%, IC 95%:5-74%). Los IECA siguen bien posicionados en pacientes diabéticos hipertensos, aportando beneficios especiales y tienen ese reconocimiento, si bien es cierto que casi siempre es necesario combinarlos con una o más drogas para conseguir la meta de presión arterial menor de 130/80 mmHg. Los resultados del estudio LIFE (19) despiertan la inquietud sobre beneficios equivalentes con los antagonistas del receptor ATI de la angiotensina II (ARA II), y están en marcha importantes trabajos que comparan IECA con ARA II, en búsqueda de ventajas o equivalencias relativas entre ellos en pacientes hipertensos, diabéticos.
En pacientes con enfermedad renal no diabética, un metaanálisis reciente de 11 estudios aleatorizados que comparan regímenes antihipertensivos, incluyendo o excluyendo un IECA, demostró una progresión más lenta de la nefropatía en pacientes que lograron presión arterial de 139/85, en contraste con los que lograron 144/89 (36). Sin embargo, no está claro si el beneficio es atribuible a IECA o al nivel más bajo de presión arterial. En el estudio AASK se demostró que, aunque la mejoría de la disfunción renal en hipertensos afroamericanos con nefroesclerosis no se logró reduciendo la presión arterial a 128/78, en contraste con 141/85, los IECA fueron más efectivos que los betabloqueadores o calcioantagonistas en reducir la declinación de la tasa de filtración glomerular (21 ). Por consiguiente, parece que en pacientes con enfermedad renal no diabética, el uso de un IECA puede ser más importante que la reducción agresiva de la presión arterial, mientras que en pacientes diabéticos el control agresivo de la presión arterial puede ser tan importante como el bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona.
En la diabetes tipo 1 la inhibición de la ECA se ha convertido en la elección estándar en la prevención y tratamiento de nefropatía. Los IECA pueden influir selectivamente la célula mesangial (37-38), así como reducir la entrada de macromoléculas al mesangio, la proteinuria y la formación de endotelina y varias citoquinas: factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, entre otras (39). Diversos estudios durante los años noventa demostraron que el tratamiento con IECA previene el desarrollo de microalbuminuria o la reduce, estabiliza la tasa de filtración glomerular y previene la transición de la nefropatía incipiente a manifiesta (40-42). De interesante mención resulta el estudio ATLANTIS para resolver el interrogante de si los IECA pueden prevenir o reducir la microalbuminuria sin cambios en la presión arterial sistémica. Se tomaron 134 pacientes con diabetes tipo 1 con microalbuminuria y presión arterial normal, se distribuyeron al azar para recibir placebo o ramipril en dosis baja o alta (1.25 o 5.0 mg/día) y se siguieron durante dos años. En los grupos de ramipril se demostraron disminuciones similares en la albuminuria, mientras que en el grupo placebo se encontró elevación de la misma (22). La tasa de filtración glomerular no se modificó. Hubo reducción de la presión arterial sistólica y media, de tal manera que la reducción de la microalbuminuria no se pudo independizar totalmente del descenso de la presión arterial.
Hasta ahora no hay evidencia de que el efecto nefroprotector de los bloqueadores del receptor ATI de la angiotensina II sea superior al de los IECA en diabéticos de tipo 1, pero hay indicios que obligan a realizar estudios a largo plazo, y de mayor tamaño, para establecer diferencias. Mientras tanto, y aunque parece que la nefroprotección ocurre con ambos, los IECA siguen siendo indicación y recomendación para diabéticos tipo 1 con nefropatía.
Con base en las observaciones epidemiológicas, el agente o agentes que se emplean en el tratamiento de pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 tiene que ir dirigido a un espectro más amplio de puntos finales que en los diabéticos tipo I. Con respecto a este concepto, se ha demostrado que los IECA reducen el riesgo de complicaciones y muerte cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.
Tomando en forma conjunta los resultados de diversos estudios, se observa que los IECA presentan beneficio sobre la presión arterial, la proteinuria y la tasa de filtración glomerular (TFG) pero no se ha estudiado adecuadamente su efecto sobre puntos finales como el tiempo para requerir diálisis o trasplante renal.
En contraste, los estudios realizados con ARA II han aportado resultados definitivos sobre el pronóstico renal de estos pacientes: los estudios IDNT y RENAAL (24-25), dos grandes ensayos clínicos controlados, han demostrado protección frente a la progresión de le enfermedad renal y reducción de la necesidad de diálisis en pacientes con diabetes tipo 2. Por lo tanto, en presencia de nefropatía y diabetes tipo 2, las evidencias disponibles apoyan más el tratamiento con ARA II, si bien se especula sobre la posibilidad futura de tener beneficios mayores al combinarlos con IECA. En ese sentido existen estudios que han valorado el efecto de la combinación ARA II + IECA en variables intermedias como la progresión de la microalbuminuria; el estudio CALM (20) demostró que la combinación era superior a monoterapia con ARA II en reducción de microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2.
El estudio PROGRESS fue también diseñado para determinar los efectos de un régimen reductor de la presión arterial en hipertensos y no hipertensos con historia de ACV o isquemia cerebral transitoria en condiciones clínicas estables. El tratamiento activo de perindopril con adición de indapamida a discreción del médico tratante, redujo la recurrencia del ACV en un 28% (IC 95%: 17-38%). La reducción fue similar en subgrupos de hipertensos y no hipertensos (23). Esta conclusión sustenta la opción terapéutica de tiazidas e IECA cuando la condición dominante es la prevención de recurrencia del ACV, según recomendación del VII JNC.
En los últimos años se han realizado gran cantidad de estudios buscando establecer la eficacia de distintos medicamentos antihipertensivos en términos de su capacidad para reducir eventos cardiovasculares. Muchos de esos estudios se han enfocado hacia el efecto de ciertos medicamentos en ciertos subgrupos de pacientes con enfermedades y alteraciones específicas. Dada la velocidad con la que ha aparecido nueva evidencia, y el volumen de la misma, se ha hecho necesario colectar los resultados de varios estudios en metaanálisis que permitan sacar conclusiones generales útiles en la práctica clínica y aplicables a distintos subgrupos de pacientes.
Esa fue una de las tareas de "The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration" (BPLTTC) (43). El BPLTTC realizó un metaanálisis en el que se investigaron los efectos de IECA, calcioantagonistas y otros medicamentos antihipertensivos en puntos finales cardiovasculares en varias poblaciones de pacientes. El BPLTTC incluyó estudios que compararon medicamento vs placebo, estudios que compararon diferentes medicamentos entre sí, y estudios que compararon diferentes grados de control de la presión arterial.
Al compilar los resultados de los estudios que compararon IECA contra placebo (HOPE, PART 2, QUIET y SCAT), (1-4) se logró concluir que los IECA consiguen reducciones en el riesgo de:
Ataque cerebrovascular (ACV) 30% (IC 95% : 15-43%)
Enfermedad coronaria 20% (IC 95% : 1-18%)
Eventos cardiovasculares mayores 21% (IC 95% : 4-37%)
Muerte de origen cardiovascular 26% (IC 95% : 15-36%)
Muerte por cualquier causa 16% (IC 95% : 6-34%)
Al analizar los estudios que compararon IECA frente a diuréticos o betabloqueadores (STOP 2, UKPDS-HDS Y CAPPP) (5-7), no hubo diferencias en reducción de riesgo de ACV, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, eventos cardiovasculares mayores, muerte cardiovascular, ni mortalidad total entre los dos grupos.
Al analizar los estudios que compararon IECA con calcioantagonistas (ABCD y STOP 2) (5,8), hubo reducción significativa en el riesgo de enfermedad coronaria en el grupo de IECA en comparación con calcioantagonistas Reducción=19%, (IC 95% : 3-32).
En el estudio ALLHAT (9) no se encontró diferencia significativa para el punto primario (enfermedad coronaria fatal o infarto miocárdico no fatal ) entre clortalidona, lisinopril y amlodipino.
Un segundo metaanálisis realizado por Staessen y Wang (44), incluyó cinco estudios y 46.553 pacientes. En este metaanálisis se comparó la eficacia en puntos finales cardiovasculares de los IECA vs viejos medicamentos incluyendo calcio antagonistas (Uno de los cinco estudios era el ALLHAT).
No se encontraron diferencias significativas en la reducción de la mortalidad total, mortalidad cardiovascular, todos los eventos cardiovasculares, infarto miocárdico o insuficiencia cardiaca; pero los IECA brindaron una protección ligeramente menor contra el ACV que alcanzó significancia estadística:
Un hallazgo que ha resultado controvertible es que en el ALLHAT, la clortalidona brindó una reducción significativa del riesgo de insuficiencia cardiaca frente al lisinopril y al amlodipino. Sin embargo, en el ALLHAT, el 90% de los pacientes al tiempo de aleatorización ya tenían tratamiento antihipertensivo, mayoritariamente con diuréticos, así lo que realmente se comparó fue la continuación de un diurético vs el cambio a otra clase de drogas.
Los pacientes que venían con diuréticos y estaban con falla cardiaca compensada o latente fueron deprivados de su terapia cuando no quedaron aleatorizados a clortalidona; en buena parte ésta puede ser la razón de los mejores resultados de la clortalidona en insuficiencia cardiaca en el ALLHAT, como quedó considerado en las Guías de la Sociedad Europea de Hipertensión y de la Sociedad Europea de Cardiología del año 2003 (28).
Adicionalmente, la mayor reducción de la presión sistólica, con clortalidona, nos deja la inquietud sobre si posiblemente los beneficios de la terapia antihipertensiva dependen mucho más de la reducción de la presión arterial, que del tipo de medicamento utilizado. Esta opinión ya fue expresada en las Guías de la OMS/SIH de 1999, (45) y puede confirmarse con los resultados del estudio INVEST, presentado en abril de este año durante la reunión del ACC en Chicago, y que comparó verapamilo más trandolapril vs betabloqueador más diurético en pacientes hipertensos con enfermedad cardiaca coronaria. El estudio INVEST no encontró diferencias en puntos finales cardiovasculares (muerte por cualquier causa, infarto miocárdico no fatal y ACV) entre los dos grupos.
De acuerdo con la evidencia disponible:
Comparados con placebo, los IECA brindan reducciones importantes de la mortalidad en pacientes con falla cardiaca.
Comparados con placebo, los IECA brindan reducciones importantes de la mortalidad en pacientes que han sufrido un infarto miocárdico reciente.
Comparados con placebo, los IECA brindan reducciones importantes de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos e hipertensos.
Los IECA son superiores a placebo en reducción de riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad cardiovascular.
Los IECA son superiores a los calcioantagonistas en prevención de la enfermedad coronaria.
Los calcioantagonistas son superiores a los IECA en prevención de ACV.
En nefropatía no diabética los IECA brindan claramente un beneficio independiente de la reducción en la tensión arterial. En pacientes con nefropatía diabética es tan importante el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona como el control estricto de la tensión arterial.
Los IECA son los fármacos recomendados para prevenir y tratar directamente la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 1.
Tanto los IECA como los ARA II reducen la progresión de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2. Sin embargo, existe evidencia más sólida sobre el papel de los ARA II en la prevención de insuficiencia renal crónica o necesidad de trasplante renal.
Cuando el objetivo primario es la prevención de ACV recurrente, la primera opción terapéutica es combinación de IECA mas tiazida.
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