Revisiones

Hidroxicloroquina para manejo de infección por SARS-CoV-2
Una revisión exploratoria

Hydroxychloroquine for treatment of SARS-CoV-2 infection
An exploratory review

Édgar Bernal, Ana Isabel López-Zea, Milton Salazar-Rey, Édgar Gómez-Laiton, Paul Anthony Camacho-López • Bucaramanga (Colombia)

Dr. Édgar Bernal: Médico Infectólogo Clínica FOSCAL. Docente Universidad Autónoma de Bucaramanga; Dra. Ana Isabel López-Zea: Médico de Investigación. Centro Urológico Clínica FOSCAL; Dr. Milton Salazar-Rey: Médico Urólogo. Centro Urológico Clínica FOSCAL. Docente Universidad Autónoma de Bucaramanga; Dr. Édgar Gómez-Laiton: Médico Internista Clínica FOSCAL. Docente Universidad Autónoma de Bucaramanga; Dr. Paul Anthony Camacho-López: Médico Epidemiólogo Clínica FOSCAL. Docente Universidad Autónoma de Bucaramanga. Bucaramanga (Colombia).

Correspondencia: Dr. Edgar Gómez-Laiton. Bucaramanga (Colombia). E-mail: egomez9@unab.edu.co Recibido: 18/V/2020 Aceptado: 07/VII/2020

DOI: https://doi.org/10.36104/amc.2020.1880

Resumen

Introducción: la hidroxicloroquina se ha venido postulando en estos tiempos de pandemia como posible tratamiento eficaz frente a COVID-19. Esto ya que se ha demostrado por expertos chinos su capacidad para inhibir la replicación viral usando distintos mecanismos. En este momento es de vital importancia tener conocimiento acerca de las últimas investigaciones y ensayos clínicos en lo que respecta a un esquema de tratamiento efectivo que ayude a un mejor manejo de pacientes con infección por SARS-CoV-2.

Objetivo: presentar la información disponible sobre el uso de hidroxicloroquina como opción de manejo para pacientes infectados por SARS-CoV-2.

Material y métodos: se realizó una revisión siguiendo el marco metodológico sugerido por Arksey y O'Malley. Las bases de datos utilizadas fueron: PubMed, MedLine, Lilacs, Scopus, Clinical Trials, Cochrane y CNKI. Se incluyeron únicamente textos en español e inglés, finalmente se realizó una caracterización y resumen de los estudios pertinentes para esta revisión.

Resultados: se incluyeron en la revisión 87 artículos académicos incluyendo estudios experimentales y no experimentales; todos con evidencia sobre el uso de hidroxicloroquina en COVID-19.

Conclusiones: A la fecha no hay información científica disponible que sustente y tenga la suficiente evidencia para soportar el uso de la hidroxicloroquina como tratamiento farmacológico en la pandemia actual. Dos ensayos clínicos aleatorizados se contradicen en cuanto a la efectividad de la hidroxicloroquina; sin embargo, ambos comparten errores metodológicos y tamaños de muestra limitados; y un único ensayo no aleatorizado con los mismos errores demuestra efectividad de la hidroxicloroquina. En cuanto al perfil de seguridad se cuenta con información que evidencia una menor tasa de efectos adversos de la hidroxicloroquina frente a la cloroquina por lo que se preferiría su uso en caso de demostrar efectividad frente a COVID-19. Existen varios ensayos clínicos aleatorizados en curso que se espera esclarezcan las dudas que surgen al revisar la literatura. (Acta Med Colomb 2020; 45. DOI: https://doi.org/10.36104/amc.2020.1880).

Palabras clave: hidroxicloroquina, tratamiento, COVID-19, coronavirus, SARS-CoV-2.

Abstract

Introduction: hydroxychloroquine has been recommended in this pandemic as a possible effective treatment for COVID-19. This is because Chinese experts have demonstrated its ability to inhibit viral replication through various mechanisms. At this juncture, it is vitally important to understand the latest research and clinical trials regarding an effective treatment regimen which would help improve the treatment of patients with SARS-CoV-2 infection.

Objective: to present the available information regarding the use of hydroxychloroquine as a treatment option for patients infected with SARS-CoV-2.

Material and methods: a review was carried out following the methodological framework proposed by Arksey and O'Malley. The data bases used were: PubMed, MedLine, Lilacs, Scopus, Clinical Trials, Cochrane and CNKI. Only texts in Spanish and English were included. Finally, the pertinent studies for this review were described and summarized.

Results: a total of 87 academic articles were included in the review, including experimental and non-experimental studies, all containing evidence regarding the use of hydroxychloroquine in COVID-19.

Conclusions: To date, there is no available substantiating scientific data with enough evidence to support the use of hydroxychloroquine as a pharmacological treatment for the current pandemic. Two randomized clinical trials contradict each other regarding the efficacy of hydroxychloroquine. However, they both share methodological errors and have small sample sizes. A single nonrandomized trial with the same errors shows efficacy of hydroxychloroquine. As far as the safety profile, there is data showing a lower rate of adverse effects for hydroxychloroquine compared with chloroquine, so its use would be preferred if it were to be proven effective against COVID-19. There are several randomized clinical trials underway which, it is hoped, will answer the questions raised by the literature review. (Acta Med Colomb 2020; 45. DOI: https://doi.org/10.36104/amc.2020.1880).

Key words: hydroxychloroquine, treatment, COVID-19, coronavirus, SARS-CoV-2.

Introducción

En diciembre de 2019, inició un brote de una enfermedad emergente secundaria a un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) en Wuhan, China, la cual se propagó a gran velocidad por todos los continentes, siendo declarada como pandemia el 12 de marzo de 2020 (1).

Las estadísticas chinas y el comportamiento que ha mostrado la enfermedad, indica que tiene un espectro de presentación clínica que va desde una forma leve a grave, presentado su forma leve en alrededor de 80% de quienes la padecen, con una tasa de letalidad aproximada de 2.3% y alcanzando su máximo porcentaje (14.8%) en población mayor de 80 años (2, 3).

Para julio de 2020, la infección por SARS-CoV-2 afecta a más de 11 millones de personas en el mundo (4, 5). Dado este importante número de casos a nivel global y teniendo en cuenta que se trata de un virus emergente del cual no tenemos conocimiento de medidas de tratamiento eficaces, se abre la puerta a la necesidad de investigar con el fin de encontrar opciones efectivas para disminuir mortalidad, necesidad de soporte ventilatorio, estancia hospitalaria, o por lo menos tiempo de excreción viral que pueda limitar su transmisión y expansión.(3).

Los expertos chinos mediante ensayos clínicos postularon a la cloroquina, un antimalárico ya conocido como opción farmacológica del tratamiento de la enfermedad, hallando buenos resultados en cuanto a la eliminación viral en comparación con grupos de control. Su fundamento para el uso en esta patología, se basa en que este medicamento tiene actividades antivirales de amplio espectro al aumentar el pH endosómico requerido para la fusión del virus con la célula e interfiere con la glucosilación de los receptores celulares de SARS-CoV. En los primeros estudios in vitro, describen que la cloroquina bloquea la infección por SARS-CoV-2 a una concentración micromolar baja, una concentración efectiva máxima de 1.13 µM y una concentración semicitotóxica mayor de 100 µM (6).

Resultados de más de 100 pacientes han demostrado que el fosfato de cloroquina (CQ) es superior al tratamiento de control para inhibir la progresión de la neumonía, mejorar los hallazgos imagenológicos a nivel pulmonar, negativizar el virus y acortar el curso de la enfermedad según la poca evidencia disponible. Algo importante es que no se ha registrado hasta el momento reacciones adversas graves al fosfato de cloroquina en los pacientes mencionados anteriormente (6). Se ha demostrado que la hidroxicloroquina (HCQ), análogo de la cloroquina tiene un perfil de seguridad clínica mayor, lo cual sugiere que puede ser una mejor opción para el tratamiento (3).

Es importante advertir que diariamente surgen nuevos datos sobre las características clínicas y las opciones de tratamiento de COVID-19; sin embargo, esta revisión exploratoria tiene como objetivo presentar la información disponible hasta el momento sobre el uso de hidroxicloro-quina como opción de manejo para pacientes infectados por SARS-CoV-2.

Material y métodos

Diseño del estudio

Se realizó una revisión siguiendo el marco metodológico sugerido por Arksey y O'Malley. Se siguieron los siguientes cinco pasos para llevar a cabo esta revisión exploratoria: a) identificar un objetivo de investigación claro y estrategias de búsqueda, b) identificar artículos publicados y no publicados c) selección de los anteriores d) extracción y trazado de datos, y e) resumir, discutir, analizar e informar los resultados. La revisión respondió a la pregunta: ¿Cuál es la evidencia disponible sobre el uso de hidroxicloroquina como tratamiento de infección por SARS-CoV-2 en la población general?

Criterios de inclusión y exclusión

Para la realización de este artículo, tuvimos en cuenta los siguientes criterios de inclusión: publicaciones sobre el uso de hidroxicloroquina como monoterapia o en combinación para el manejo de infección por SARS-CoV-2, que se trataran de publicaciones con datos propios ya fueran in vitro o in vivo o publicaciones teóricas (revisiones narrativas o cartas al editor), que el lenguaje de la publicación fuera inglés o español y que fueran publicaciones realizadas del 1°. de diciembre de 2019 al 2 de julio de 2020. En el caso de los ensayos clínicos, se incluyeron aquellos terminados y en curso.

Se excluyeron los artículos inaccesibles a texto completo y aquellos que sólo hablaran del uso de hidroxicloroquina como profilaxis para el manejo de COVID-19.

Estrategias de búsqueda de literatura

La literatura para esta revisión se identificó mediante la búsqueda en las siguientes bases de datos en línea: PubMed, MedLine, Lilacs, Scopus, Clinical Trials, Cochrane y CNKI. Los términos de búsqueda fueron "hydroxychloroquine" AND "treatment" AND "COVID-19" OR "Coronavirus" OR "SARS-CoV-2".

Selección de estudios y extracción de datos

Se seleccionaron los artículos luego de revisar el resumen de cada uno y establecer que cuentan con la información de interés, así mismo se eliminaron los que no cumplían con los criterios de búsqueda y los artículos duplicados. Finalmente, se incluyeron 87 publicaciones en este análisis. En la Figura 1 se presenta un diagrama de flujo de elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA) que muestra el proceso de búsqueda y selección de los artículos de investigación.

Después de seleccionar los artículos, los datos se extrajeron y registraron en una hoja de cálculo de Excel donde se crearon dos formatos, uno para los registros de ensayos clínicos y otro para los documentos restantes. Los datos extraídos fueron la fecha de la publicación, el idioma de la publicación, el título del artículo, el país y la afiliación de los autores, los objetivos del estudio, el dominio de la investigación y los hallazgos clave; en el caso de los ensayos clínicos también se tuvo en cuenta el estado de reclutamiento, diseño del ensayo, tamaño de la muestra, control y fecha de inicio o de registro.

Resumen de hallazgos

Con base en el objetivo principal de la investigación, los artículos se clasificaron en ensayos clínicos terminados y en curso, metaanálisis, revisiones sistemáticas, estudio observational, revisiones y cartas al editor que incluyen estudios sobre hidroxicloroquina como tratamiento de COVID-19. Se analizaron las fechas de publicación, el idioma de la revista, las afiliaciones de los autores, objetivos del estudio, características metodológicas en los que aplicaba, y resultados.

Resultados y discusión

Características de los estudios publicados

Se seleccionaron 87 artículos académicos incluyendo dos ensayos clínicos aleatorizados, un ensayo clínico no aleatorizado, un estudio experimental realizado in vitro, 52 ensayos clínicos que se encuentran en curso, un metaanálisis, seis revisiones sistemáticas, una de ellas únicamente con reporte preliminar, dos estudios observacionales, 20 artículos de revisión y dos cartas al editor; en todos ellos se busca recolectar o crear evidencia sobre el uso de hidroxicloroquina en COVID-19. En las Tablas 1 y 2 se organizaron todas las investigaciones incluidas en esta revisión, se separaron los estudios experimentales y no experimentales finalizados de los ensayos clínicos que se encuentran en curso, detallando el autor principal, objetivo(s), año, país donde se realizó, tipo de publicación, idioma, y fase del estudio para el caso de los estudios experimentales.

Todos los artículos fueron publicados en el año 2020 dado que la pandemia empezó los últimos días del año 2019; los países más frecuentes donde se realizaron estos artículos y/o donde se encuentran en curso la mayor cantidad de ensayos clínicos fueron Estados Unidos, India y Brasil que constituyen casi 46% de los artículos revisados, resaltando a Estados Unidos con un valor cercano a 30%. Otros países donde también se realizaron publicaciones fueron China y Francia con 7% cada uno; Italia con 4.5% cada uno; Arabia Saudita con un poco más de 3%; Chile, Taiwán, Tailandia, España, México, Pakistán, Inglaterra y Egipto con 2.2%; e Irán, Marruecos, Canadá, Israel, República Checa, Alemania, Túnez, Turquía, Australia, Senegal, Baréin y Suiza con tan solo 1.1% de lo revisado. Todos los artículos estaban en inglés exceptuando uno que se encontró en español. La mayoría de los artículos fueron publicados en revistas de infectología, también de medicina interna, biología molecular, química, medicina de emergencias, biociencias, entre otras; lo cual demuestra el interés de distintas áreas de investigar sobre este tópico.

Respecto a los cuatro estudios experimentales revisados, éstos ponen sobre la mesa la falta de evidencia que hay en cuanto al uso de HCQ como tratamiento de COVID-19, lo cual se explica en el contexto de una enfermedad emergente.

Solo contamos con dos ensayos clínicos aleatorizados, uno de ellos publicado por Chen Z, et al (7), con resultados finales disponibles que evalúa la efectividad del tratamiento con hidroxicloroquina; este estudio a pesar de mostrar resultados que sugieren un efecto favorable en su uso, muestra baja evidencia al respecto por presentar algunos sesgos como el de medición teniendo en cuenta que no hay información clara sobre el proceso de aleatorización y el sesgo de concepto por el tiempo corto de seguimiento, además un análisis estadístico precario donde no se menciona el control de algunas variables confusoras que se pueden presentar, teniendo en cuenta los criterios de inclusión y exclusión utilizados. El otro ensayo clínico aleatorizado es el publicado por Tang W, et al (8), en el cual se tuvo en cuenta una muestra de 150 pacientes que es mayor a la utilizada por Chen Z y los resultados son menos alentadores que los del otro estudio, dado que en éste no se puede demostrar una mayor probabilidad de negativizar la prueba de SARS-CoV-2 con el uso de hidroxicloroquina y además se presenta un mayor número de eventos adversos en el grupo receptor del antimalárico.

Se encontró en la literatura un reporte preliminar de un ensayo clínico no aleatorizado publicado por Gautret P, et al (3), que presenta varias falencias metodológicas propias de este tipo de estudios, además de un tamaño de muestra muy pequeño, por lo que no aporta resultados con la suficiente validez.

Otro estudio experimental incluido en la revisión fue el de Yao, et al (9), un estudio realizado in vitro que apoya el papel de la hidroxicloroquina en la infección por SARS-CoV-2, abriendo el debate sobre su efectividad, sin embargo estos hallazgos deben ser confirmados con estudios clínicos.

De los 31 estudios no experimentales revisados, destacamos un metaanálisis, seis revisiones sistemáticas y dos estudios observacionales. En el metaanálisis se concluye que el tratamiento con hidroxicloroquina puede ser beneficioso en términos de progresión radiológica con un perfil de seguridad comparable con el tratamiento de control, adicionalmente se mencionan los posibles beneficios en tiempo de normalización de la temperatura y resolución de síntomas como la tos; sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en términos de cura virológica, muerte o empeoramiento de la enfermedad; se debe tener en cuenta que el número de estudios clínicos analizados fue limitado y presentaban bajo número de participantes (10). En cuanto a las revisiones sistemáticas, la mayoría de ellas coinciden con la falta de evidencia disponible sobre el uso de hidroxicloroquina y resaltan las múltiples debilidades de los ensayos clínicos publicados a la fecha; sin embargo, plantean su uso en el contexto de la pandemia en ausencia de cualquier otra opción de tratamiento válida teniendo en cuenta su riesgo-beneficio (11-14), uno de ellos también resalta la necesidad de monitorizar el riesgo (en los pacientes que se les administre) de efectos adversos teniendo en cuenta aspectos como la historia de uso del medicamento, riesgo de retinopatía, problemas cardiovasculares, entre otros (14); las revisiones sistemáticas realizadas por Patel T, et al y Das S, et al (15, 16), no recomiendan el uso de hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19, el primero de ellos dado que concluyen que la hidroxicloroquina no mejora mortalidad y en el caso de darse en combinación con azitromicina, hay mayor riesgo de mortalidad que los que no reciben ninguno de estos medicamentos; el segundo de ellos argumenta que los resultados de este medicamento no son satisfactorios aunque se deben tener en cuenta las falencias metodológicas de los estudios. Un estudio observacional de Gautret, et al (18) estudió una cohorte de 80 pacientes tratados con hidroxicloroquina y azitromicina en combinación durante un período mínimo de tres días, todos los pacientes mejoraron clínicamente, y se demostró una disminución de la carga viral nasofaríngea en el día siete y ocho; sin embargo, el tamaño muestral, el corto periodo de seguimiento y un aparente sesgo de selección con pacientes que presentan escala NEWS menor, limita la validez del estudio. Por otro lado, otro estudio observational publicado más recientemente por Geleris, et al (17), es uno de los estudios con una de las muestras más importantes (n=1.446); dentro de sus conclusiones no se encontró ninguna asociación entre el uso de hidroxicloroquina y los desenlaces de intubación o muerte, aunque al tratarse de un estudio observacional no se midieron confusiones ni sesgos; ambos estudios observacionales coinciden en la necesidad de generar ensayos clínicos que arrojen resultados finales en cuanto al uso del antimalárico como tratamiento de COVID-19 (17). Estos resultados están acorde a lo publicado en las revisiones de Kim AHJ, et al y Zhou D, et al (19, 20).

Algunos de los artículos de revisión analizados, mencionan que la hidroxicloroquina en los virus genera un efecto similar a la cloroquina, ya que comparten el mismo mecanismo de acción y que la hidroxicloroquina puede ser una mejor opción para el tratamiento del SARS-CoV-2 por presentar menos efectos adversos haciendo más seguro su uso (20-23).

Yazdany J, et al mencionan la posible crisis de salud pública que se puede presentar en pacientes que padecen enfermedades autoinmunes dependientes del uso de hidroxicloroquina por la escasez del medicamento ocasionada por una sobredimensión de los datos con los que se cuenta. Recomiendan evitar el mal uso de hidroxicloroquina hasta que no se cuente con evidencia científica sólida (24).

Finalmente, se revisaron dos cartas al editor. La de Liu J, et al (25), en la que sugieren que la hidroxicloroquina muestra su efecto in vitro dada su acción antiviral y antiinflamatoria pudiendo disminuir la producción de citoquinas y factores proinflamatorios. Según Guastalegname M, et al (26), no se ha podido demostrar el efecto de la hidroxicloroquina en humanos ni en modelos de SARS-CoV in vivo por lo que puede no ser útil en pacientes con COVID-19, además de llegar a generar efectos deletéreos como los ocasionados en pacientes con infección por chikungunya que recibieron este medicamento, se debe ser precavido a la hora de usarlo.

Limitaciones

Debido a que fue una revisión que se realizó en poco tiempo y se buscaban obtener los resultados con premura, la búsqueda de la literatura se realizó por parte de los autores y no fue asesorada por un bibliotecólogo. Sólo se incluyeron ensayos clínicos registrados en la plataforma Clinical Trials; sin embargo, es la plataforma con mayor número de registros del tema. Tampoco se incluyeron estudios publicados en idiomas diferentes a inglés y español, lo cual pudo dejar por fuera algunos artículos, pero hay que aclarar que la mayoría de los artículos disponibles en la literatura son en inglés, lo cual garantiza haber logrado la mayor recolección de artículos de este tópico.

Los hallazgos están sujetos a la poca cantidad de información que hay sobre el tema y el diseño de la literatura revisada.

Conclusiones

La situación global actual por la pandemia de un nuevo coronavirus SARS-CoV-2, su rápida expansión, su aumento exponencial de contagiados y la crisis de los sistemas de salud a causa de esto, obliga a la rápida identificación de un tratamiento costo-efectivo.

Se han planteado a los antimaláricos, sobre todo la hidroxicloroquina por su tasa de menores efectos adversos frente a la cloroquina (20), como posible tratamiento para COVID-19 debido a su efecto antiviral ya conocido por sus mecanismos de acción.

Luego de realizar una revisión exploratoria de la información disponible hasta el momento de esta temática, nos encontramos con que hay dos estudios aleatorizados con fallos metodológicos y contradictorios entre sí; los ensayos clínicos disponibles son en su mayoría no aleatorizados lo que limita su validez; existen 52 ensayos aleatorizados en curso con proyección a tener resultados en un promedio de un año, éstos pretenden probar la hidroxicloroquina como monoterapia o asociado a otros antivirales de los cuales se esperan resultados que puedan ser extrapolables a la población global e instaurar a la hidroxicloroquina como tratamiento efectivo para infección por SARS-CoV-2.

Lo anterior concluye que no hay información científica disponible hasta hoy que sustente y tenga la suficiente evidencia de que la hidroxicloroquina pueda ser empleada para el manejo de la pandemia actual, y por el contrario su mal uso puede repercutir en mayor efectos adversos de quienes la tomen sin indicación así como en la salud de pacientes dependientes de este medicamento para su supervivencia por su disminución de reservas disponibles (24).

Por el momento se debe continuar a la espera de resultados de los ensayos clínicos en curso para poder establecer con la suficiente confianza el uso de este antimalárico, o por el contrario descartarlo, se debe evitar la sobrevaloración de la información disponible hasta hoy y dada la incertidumbre de su utilidad y la potencial toxicidad, su uso en pacientes debería estar restringido únicamente dentro de un estudio clínico.

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