Dr. Gregorio Sánchez Vallejo: Internista, Jefe Departamento Medicina Interna Universidad del Quindío, Presidente Electo ACMI 2008-2010 Armenia (Quindío).
Correspondencia: Cra 13 No. 1N-35 cons. 505 Armenia (Quindío). E-mail: sangreg@une.net.co - medicinainterna@uniquindio.edu.co - gresau@telesat.com.co - acmiquindio@telesat.com.co
Recibido: 18/VII/07 Aceptado:25/VII/07
Es indudable el valor de las estatinas (inhibidores de las HMG-CoA reductasa hepática) en la reducción de la hipercolesterolemia que lleva a una disminución en la incidencia de enfermedad arterial coronaria y por consiguiente en la morbimortalidad cardiovascular.
Concomitantemente con estos hallazgos desde hace dos décadas se han encontrado otros efectos benéficos de las estatinas diferentes a los hipolipemiantes que se han llamado efectos pleiotropicos, que inciden en la fisiopatología de los trastornos cardiovasculares y la biología vascular, pero que no se relacionan directamente con el efecto reductor en la síntesis del colesterol (Figura 1, Tabla 1).
A través de la experiencia adquirida con el uso clínico extenso de las estatinas y las investigaciones experimentales se encontró que también existen otros efectos adicionales de estos medicamentos en otros sistemas y en otras situaciones fisiopatológicas diferentes al efecto hipolipemiante por disminución de la síntesis del colesterol y de los efectos pleiotrópicos ya mencionados sobre la biología vascular, estos efectos han demostrado una acción farmacológica en mayor o menor grado en las patologías donde se ha visto su intervención benéfica con un impacto clínico variable (Tabla 2).
Esta revisión hará énfasis en estos efectos no hipolipemiantes de las estatinas dándole a cada resultado clínico su verdadero valor e impacto en las patologías antes mencionadas (Tabla 2).
Enfermedad de Alzheimer y estatinas
Se han propuesto diferentes mecanismos para explicar el efecto benéfico de las estatinas en la enfermedad de Alzheimer. El más importante es el efecto modulador de las estatinas disminuyendo la capacidad del interferón gama de activar los linfocitos T, disminución del efecto de las secretasas sobre las proteínas precursoras de amiloide (APP), inducen las alfasecretasas y previenen la formación de ß amiloide.
Se han realizado estudios con simvastatina-atorvastatina con impactos variables sobre observaciones clínicas, también se han invocado otros mecanismos relacionados con aspectos vasculares cerebrales y enfermedad de Alzheimer sobre los que actuarían benéficamente las estatinas previniendo la aparición de la enfermedad.
Estatinas y cáncer
Existen innumerables estudios sobre el efecto benéfico de las estatinas en diferentes neoplasias a través de sus mecanismos antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiangiogénicos, proapoptóticos y antiproliferativos; han sido publicados estudios sobre efectos protectores de las estatinas en el cáncer de páncreas y cáncer de esófago.
El cáncer colorrectal también ha sido objeto de estudios sobre su prevención con el uso de estatinas. Se han reportado estudios donde el uso de estatinas disminuye el riesgo de cáncer colorrectal hasta un 47% después de ajustar otros factores de riesgo conocidos.
Un estudio observacional en Shreveport LA reportó que el uso como mínimo de seis meses con estatinas disminuye un 55% el riesgo de cáncer pulmonar ajustando los otros factores de riesgo, estudio criticado por la Sociedad de Oncología Americana por su impacto equivocado en la salud pública. Se requieren mayores estudios para demostrar que esta asociación fr estatinas y cáncer de pulmón en este estudio sea confiable y replicable en la práctica clínica.
Estatinas e inmunomodulación
Debido al bloqueo en la síntesis de mevalonato por las estatinas se ha propuesto un efecto inmunomodulador de ellas pues el mevalonato es el primero de los isoprenoides que actúan sobre los efectos pleiotrópicos de las estatinas.
Las estatinas reprimen la inducción de complejos de histocompatibilidad mayor clase II (MHC-II) por la (IFN o) y esto explica sus efectos inmunomoduladores e inmunosupresivos en estudios de trasplantes de órganos como el trasplante cardiaco; por estos mecanismos han sido también encontrados beneficios en efectos inmunorreguladores en diabetes tipo 1, esclerosis múltiple y artritis reumatoidea, entre otros.
Estatinas y aparición de diabetes mellitus
Se han encontrado efectos inmunomoduladores de las estatinas en la diabetes mellitus tipo 2.
En la diabetes tipo 3 existen estudios que demuestran hasta un 30% de disminución de la incidencia en pacientes tratados con pravastatina (WOSCOP).
Estatinas y osteoporosis
Las estatinas mejoran la actividad osteoblástica por el incremento de la proteína-2 morfogenética del hueso y la estimulación de la diferenciación osteoblástica, disminución de la actividad osteoclástica por activación de proteínas intracelulares. Esto lleva un incremento en la densidad mineral ósea.
Estos hallazgos han sido reportados en múltiples estudios, Chung et al 2000, Edwards et al 2000 y Watanabe et al 2001. En el análisis de estos estudios el efecto anabólico de las estatinas sobre el hueso es subóptimo en el tratamiento de la osteoporosis, pero es un punto de partida para estudios con moléculas similares que lleven a un resultado terapéutico más efectivo.
Estatinas y efectos en otras patologías
Neumonía en diabéticos
Van de Garde y Hak mostraron en un estudio cómo el uso de las estatinas y sus efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios reducen el riesgo de neumonía en pacientes diabéticos.
Insuficiencia cardiaca
Mozaffarian y Minami demostraron cómo las estatinas (Atorvastatina) reducen los niveles de importantes marcadores inflamatorios (FNT 1-endotelina1-PCR) en pacientes con insuficiencia cardiaca (ICC) llevando a disminuir la mortalidad en esta patología independiente de los factores de riesgo isquémicos y vasculares.
Fibrilación auricular
Se ha descrito también que el efecto antiinflamatorio y antioxidante de las estatinas puede mejorar la remodelación de la aurícula izquierda en fibrilación auricular.
Estenosis aórtica
Se están realizando estudios sobre el impacto del uso de las estatinas (Simvastatina+ezetimibe) en la disminución y progresión de la estenosis aórtica y así reducir el número de reemplazos valvulares e incidencia de eventos cardiovasculares (estudio SEAS). Se esperan resultados para 2008.
Esclerosis múltiple
En años recientes se han estudiado los efectos de las estatinas en la respuesta inmune celular y humoral en la esclerosis múltiple. Sus efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios han demostrado disminución en el daño del tejido glial y neural, esto nos lleva a tenerlas en cuenta como tratamiento aditivo para esta enfermedad.
Syed and Bashir (2004) describen diferentes medicamentos aditivos para el tratamiento de las esclerosis múltiple como las estatinas, el micofenolato, anticuerpos monoclonales (Rituximab) que potenciarían los beneficios de los tratamientos de primera línea como los corticoides, metotrexato, azatioprina y ciclofosfamida.
Psoriasis
Debido a sus efectos de inmunomodulación, inmunosupresión y acción antiinflamatoria las estatinas también han sido estudiadas en el tratamiento de la psoriasis demostrando una efectiva acción en la modulación de la MHC clase II y la expresión de los CD40 (Atorvastatina) adicionadas a terapia con AINES y esteroides.
Un reporte reciente (Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología 2007) demostró que los efectos antiinflamatorios de las estatinas (simvastatina) no fueron suficientes ni con impacto clínico en el tratamiento de asma.
Bibliografía
1. Cruz AC, Gruber BL. Statins and osteoporosis: can these lipid-lowering drugs also bolster bones?. Cleve Clin J Med 2002; 69: 277-8, 280-2, 287-8.
2. Menzies D, Nair A, Meldrum KT, Fleming D, Barnes M, Lipworth BJ. Simvastatin does not exhibit therapeutic anti-inflammatory effects in asthma. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 328-35.
3. Echeverri D, Buitrago L, Montes FR. Efectos pleiotrópicos de las estatinas: Características farmacológicas útiles en la prevención, tratamiento y regresión de la enfermedad cardiovascular. Rev Col Cardiol 2005; 12: 95-102.
4. Mozaffarian D, Minami D, Letterer RA, Lawler RL, McDonald GB, Levy WC. The effects of atorvastatin (10 mg) on systemic inflammation in heart failure. Am J Cardiol 2005; 96: 1699-704.
5. van de Garde EM, Hak E, Souverein PC, Hoes AW, van de Bosch JM, Leufkens HG. Statin treatment and reduce risk of pneumonia in patients with diabetes. Thorax 2006; 61: 957-61.
6. Mach F. Statins as Immunomodulatory agents. Circulation 2004; 109 (21 Suppl 1): II15-7.
7. Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland coronary prevention study. Circulation 2001; 103: 357-62.
8. Hebert PR, Gaziano JM, Chan KS, Hennekens CH. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA 1997; 278: 313-21.
9. Izumo N, Fujita T, Nakamuta H, Koida M. lipophilic statins can be osteogenic by promoting osteoblastic calcification in a Cbfa1-and BMP-2-independent manner. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2001; 23: 389-94.
10. Khurana V, Barkin JS, Caldito G, et al. Statins reduces the risk of pancreatic cancer in humans: half a million US veteransÊ case control study. Gastroenterology 2005; 128: A-62.
11. Khurana V, Chalasani R, Caldito G, et al. Statins reduce the incidence of esophageal cancer: a study of half a million US veterans. Gastroenterology 2005; 128 (Suppl 2): A-93.
12. Khurana V, Bejjanki HR, Caldito G, Owens MW. Statins reduce the risk of lung cancer in humans: a large case-control study of US veterans. Chest 2007; 131: 1282-8.
13. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, Johnson JA, Yeatman L, Wang XM, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333: 621-7.
14. LaRosa JC, Smith GD, Ebrahim S, Clemenson, ND. Statins and risk of coronary heart disease. JAMA 2000; 283: 2935-6.
15. Maron DJ, Fazio S, Linton MF. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101: 207-13.
16. Epstein M, Campese VM. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on renal function. Am J Kidney Dis 2005; 45: 2-14.
17. Neuhaus O, Stuve O, Zambil SS, Hartung HP. Are statins treatment option for multiple sclerosis?. Lancet Neurol 2004; 3: 369-71.
18. Lechleitner M. Non lipid related effects of statins. J Clin Basic Cardiol 2002; 5: 205-208.
19. Kornantzopoulos P, Kountouris E, Kolettis T, Siogas K. Anti-inflammatory and antioxidant actions of statins may favorably affect atrial remodeling in atrial fibrillation. Am J Cardiol 2004; 93: 1200.
20. Poynter JN, Gruber SB, Higgins PD, Almog R, Bonner JD, Rennert HS, et al. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2184-92.
21. Scandinavian Simvastatin survival Study Group. Randomised trial OF cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.
22. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, Macfarlane PW, et al. Prevention of coronary disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.
23. Dekosky ST. Statin therapy in the treatment of Alzheimer disease: what is the rationale?. Am J Med 2005; 118 (Suppl 12A): 48-53.
24. Maisonneuve P, Lowenfels AB. Statins and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 2005; 353: 952-4.
25. Rizvi SA, Bashir K. Other therapy options and future strategies for treating patients with multiple sclerosis. Neurology 2004; 63 (Suppl 6): S47-54.
26. Wenke K, Meiser B, Thiery J, Nagel D, von Scheidt W, Steinbeck G, et al. Simvastatin reduces graft vessel and mortality after heart transplantation: a fouryear randomized trial. Circulation 1997; 96: 1398-402.
27. Wolozin B, Kellman W, Rousseau P, Celesia GG, Siegel G. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hidroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000; 57: 1439-43.