PRUEBAS DE ESTIMULO HIPOFISARIO MEDIANTE FACTORES U HORMONAS HIPOTALAMICAS

EL EMPLEO DE LH FSH RH

B. REYES

Dr. Bernardo Reyes Leal: Profesor Asociado, Jefe Sección de Endocrinología y Medicina Nuclear, Facultad de Medicina Universidad Nacional, Bogotá.

Solicitud de separatas al Dr. Reyes, Sección de Endocrinología, Hospital Universitario San Juan de Dios, Bogotá.

A pesar de que este trabajo ya fué publicado en forma parcial (1), nos pareció interesante su difusión más amplia en una revista dedicada a internistas. En. efecto, dos de los tres grandes pasos de la Endocrinología en los últimos años (el radioinmunoensayo y el empleo de factores hipotalámicos) fueron utilizados. Se considera eldescubrimiento del modo periférico de acción hormonal a través del sistema adenil-ciclasa como el otro gran avance en Endocrinología.

Hasta hace muy poco tiempo la exploración hipofisaria estaba basada en la medida, con o sin estímulo o frenación, de los niveles plasmáticos o urinarios de las hormonas producidas por las glándulas periféricas.

El estímulo se hacía mediante el bloqueo de la síntesis de la hormona periférica, como en la prueba con metopirona y la frenación administrando la hormona correspondiente, en este caso Dexametasona.

Desde los años sesenta, la medida de hormonas protéicas mediante radioinmunoensayo permitió una apreciación más directa de la función hipofisaria (2, 3).

A pesar de que trabajos experimentales (4) demostraban la existencia de factores hipotalámicos hipofisiotropos la elucidación de su estructura química ha sido muy difícil. Ello se debe a la cantidad extremadamente baja de estas substancias contenidas en el hipotálamo. Solamente se conocen hoy las fórmulas estructurales de dos de ellas: la TRF y la LH-FSH-RH. La primera contiene tres aminoácidos cíclicos (piroglutamilhistidil-prolina) (5) y la segunda diez aminoácidos (H-pyr-His-Trp-Ser-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)(6)

Naturalmente el empleo de estas dos substancias ha venido generalizándose entre investigadores con el propósito de evaluar la capacidad de respuesta de la hipófisis. Sin embargo, ninguna de ellas existe en forma comercial, y su uso, diagnóstico o terapéutico se halla todavía en una fase experimental.

MATERIAL Y METODOS

Hemos venido usando la substancia AY-24-031 (LH-FSHRH), que corresponde a la fórmula citada antes, aislada por Schally en 1971 y gentilmente facilitada por la casa Ayerst a través de sus representantes en Colombia.

La respuesta se mide según los niveles de FSH y LH en plasma obtenidos cada 15 minutos, durante dos horas, después de la administración endovenosa (EV) o nasal del compuesto. Previamente se han tomado dos muestras, a diez minutos de intervalo, para obtener los valores basales.

Las medidas de FSH y LH se hacen mediante radioinmunoensayo; usamos los Kit CEA-IRE—SORIN en duplicado y los resultados se expresan en nanogramos por mililitro. Aún cuando generalmente tales valores se expresan en miliunidades internacionales (mIU), existe la tendencia a uniformar la terminología y expresarlos en unidades de peso, en este caso nanogramos (ng). En nuestro laboratorio, 1 nanogramo de FSH corresponde a 3. 5 miliunidades y 1 nanogramo de LH a 2. 0 miliunidades.

Como sujetos control fueron tomadas 5 mujeres, cuyas edades oscilaban entre 20 y 30 años, dos de ellas casadas con embarazos y partos normales. No estaban tomando ninguna droga y sus ciclos menstruales eran normales.

En estas personas se llevó a cabo la prueba, tanto por vía EV, como por vía nasal. La dosis por vía EV fué de 100 microgramos y la dosis nasal de 1000 microgramos. Las dos pruebas fueron realizadas a 3 meses de intervalo y no se tuvo en cuenta el día del ciclo.

Hemos estudiado 28 pacientes de ambos sexos cuyo motivo de consulta concierne al área gonadal; en los 16 primeros numerados 1 a 16 EV (Tabla 1), se administró la substancia por vía EV y en los 12 últimos numerados 1 a 12 nasal (Tabla 2) por vía nasal en las mismas dosis usadas en los sujetos controles.

Tabla 1 - Pacientes Estudiados (Vía EV).

Tabla 2 - Pacientes Estudiados (Vía nasal).

No se observó ningún efecto secundario, cualquiera que fuera la vía usada.

RESULTADOS

Los resultados obtenidos en los sujetos control pueden verse en la Tabla 3; el caso V fue puesto aparte ya que sus respuestas son claramente diferentes de los otros cuatro.

Tabla 3 - Resultados en los sujetos control

La respuesta a la administración EV es constante y tiene las siguientes características:

LH—valores basales situados por debajo de 2 ng/ml.

Aumento rápido en tales niveles desde la primera muestra tomada a los 15 minutos.

Pico situado a los 30 minutos, en niveles comprendidos entre 7 y 17 ng/ml.

Mantenimiento de valores por encima de los basales hasta la última muestra tomada a las 2 horas.

FSH-valores, basales por debajo de 2 ng/ml.

Aumento progresivo hasta un pico situado a los 90 minutos, alrededor de 4. 5 ng/ml.

La respuesta a la administración nasal se presentó en 3 de los 4 controles para LH y en 2 de las 5 pacientes para FSH.

Las respuestas observadas en los 28 pacientes estudiados pueden verse en las Tablas 4 y 5.

Tabla 4 - Resultados en los pacientes (Vía EV).

Tabla 5 - Resultados en pacientes con problemas del area gonadal (Vía nasal).

Al tratar de clasificar las respuestas obtenidas, el análisis de tales datos permite dividirla en 4 grupos:

a) — Aquellos pacientes que presentaron una respuesta similar a la de los sujetos control: casos 6,10, 11, 12,y 16 después de administración EV y casos 3, 4, 8 y 10 después de administración nasal.

b) — Aquellos pacientes con respuesta superior a la normal en los niveles de ambas hormonas (en estos casos generalmente el valor basal está por encima del normal): casos 4, 5, 8, 9 y 14 después de administración EV y casos 5, 6, 9 y 12 después de administración, nasal.

c) — Aquellos pacientes sin respuesta en los niveles de las dos hormonas: casos 2, 3 y 15 después de administración EV y casos 1, 7 y 11 después de administración nasal.

d) — Aquellos pacientes que presentan respuestas normales o elevadas en una de las dos hormonas y ausencia de respuesta de la otra, es decir una respuesta disociada: casos 1, 7 y 13 después de administración EV y caso 2 después de administración nasal.

DISCUSION

La medida radioinmunológica de los niveles de FSH y LH plasmáticos (o urinarios) ha permitido dar un paso muy concreto en el estudio de la fisiología gonadal y del funcionamiento deleje hipotálamo—hipófisis—gonadas. Si a ello agregamos la elucidación de la estructura química de la hormona hipotalámica estimuladora de la función gonadotropa y la posibilidad de usarla en práctica diagnóstica y terapéutica podemos afirmar que el estudio de los pacientes con problemas del área gonadal está sufriendo una transformación radical. No parece posible, en un futuro cercano, el poder prescindir de esta clase de estudios sin correr el riesgo de equivocarse en elenfoque etiológico de este tipo de trastornos.

El número de publicaciones sobre este tema se multiplica todos los días y las revistas más especializadas, de endocrinología y ginecología, contienen varios trabajos en cada número lo cualhace difícil y tal vez inútil una enumeración bibliográfica.

Nuestro trabajo ha sido dirigido hacia tratar de estandarizar el tipo de respuesta normal, comparar tal respuesta después de administración EV con la obtenida después de administración nasal y comenzar a establecer tipos de respuesta en pacientes con problemas ováricos o testiculares.

Las características encontradas en la respuesta en sujetos control, están de acuerdo con las halladas por otros (7). El hecho más importante parece ser la respuesta constante y clara, 5 a 7 veces los niveles basales, en las cifras de LH.

En las dosis usadas (100 microgramos por vía endovenosa y 1. 000 microgramos por vía nasal) la administración por vía EV parece más confiable cuando se trata de hacer una prueba de función pituitaria. En efecto todos los sujetos control presentaron aumento tanto de LH como de FSH después de administración EV, mientras 3 de los cuatro controles presentaron respuestas de LH y 2 de FSH. Esto no quiere decir en ningún caso que la administración nasal no sea efectiva y que probablemente sea indicada cuando se trata de planes terapéuticos; simplemente cuando se hace una prueba de función es necesario no agregar una duda de ese tipo en el análisis de los resultados.

Los 4 tipos de respuestas encontradas en pacientes, presentan mucho interés; en efecto no solamente permiten afirmar en caso de respuesta, normal o excesiva, la normalidad de la función hipofisaria, sino que como analizaremos permiten situar una lesión ya sea en la periferia, en el hipotálamo o en la hipófisis.

Cuando hallamos cifras elevadas de ambas hormonas, antes y después de estímulo, en general podemos afirmar que existe un déficit de respuestas de la glándula periférica; el ejemplo obvio es el período climatérico.

Cuando no se encuentra respuesta en ninguna de las dos hormonas, se puede afirmar laexistencia de lesión hipofisaria; el ejemplo más frecuente es el eunucoidismo por "hipogonadismo hipogonadotrópico".

Si en estos dos casos la interpretación es evidente, resulta más difícil en las dos circunstancias restantes. Un número importante de pacientes presenta respuestas similares a los controles. Tal circunstancia podría interpretarse como traduciendo una ausencia de estímulo hipotalámico; al reemplazar tal factor, la situación se normaliza y el paciente presenta una respuesta normal. Sin embargo para poder verificar tal hipótesis sería necesario administrar factor liberador (u hormona hipotalámica) durante un tiempo más prolongado y observar la mejoría del problema. Existen ya estudios que parecen confirmar este planteamiento, en particular en caso de infertilidad.

La otra posibilidad al observar una respuesta normal es la de que el trastorno, motivo de consulta, sea independiente del eje hipotálamo—hipófisis—gonadas.

Con relativa frecuencia se observa aumento en una de las dos hormonas; hasta ahora no se dispone del número de casos suficientemente estudiado para poder tratar de dar una interpretación a los datos obtenidos.

RESUMEN

Se presentan los resultados obtenidos en laprueba de función hipofisaria mediante el uso de hormona hipotalámica (FSH-LH-RH) en sujetos control y en pacientes con problemas del área gonadal. Se precisan las características después de administración endovenosa y nasal. Se hace un intento de clasificación de los cuatro tipos de respuestas hallados en pacientes.

SUMMARY

We present the results obtained in the hypohyseal function test through the use of hypothalamic hormone (FSH-LH-RH) in control subjects and in patients with gonadal area problems. We mention the characteristics after intravenous and nasal administration. We intent a classification of the 4 types of answers found in patients.

BIBLIOGRAFIA

1. REYES-LEAL B. : Estudios iniciales del eje hipotalamo-hipofisisgonadas mediante el uso de LH-FSH-RH. Rev. Soc. Colomb. Endocrinol. X. : 7, 1974.

2. BERSON S. A. and YALOW R. S. : Radioimmunoassay of ACTH in Plasma. J. Clin. Invest. 47: 2725, 1968.

3. ODELL W. D. , PARLOW A. F. , CARGILLE L. M. and ROSS G. T. : Radioimmunoassay of Follicle-stimulating hormone: Physiological studies. J. Clin. Invest. 47: 38, 1968.

4. MEITES J. Editor: Hypophysiotropic hormone of the Hypothalamus: Assay and Chemistry. The Williams & Wilkings Company, 1970.

5. STUDER R. O. : Chemistry of TRF. Front. Hor. Res. 11: 4-10 Karger, Basel, 1972.

6. SCHALLY A. B. , KASTIN A. J. et al. : Gonadotropin-releasing hormone: one polypeptide regulates secretion of Luteinizing and Folliclestimulating hormone. Science 173: 1036, 1971.

7. KASTIN A. J. , SCHALLY A. V. , GUAL C. and ARIMURA A. : Release of LH and FSH after administration of Synthetic LH-releasing hormone. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 34: 753, 1972.